Neue klinische Studien versuchen unorthodoxe Wege, um Alzheimer zu bekämpfen

Die Alzheimer-Krankheit betrifft schätzungsweise 5 Millionen Menschen in den USA und verursacht einen verheerenden Verlust der kognitiven Funktion aufgrund des Aufbaus von Beta-Amyloid- und Tau-Proteinen im Gehirn. Frühere Bemühungen zur Bekämpfung dieser Krankheit konzentrierten sich auf die Entwicklung von Arzneimitteln, die auf Beta-Amyloid abzielen. Solche Behandlungen waren jedoch bei Patienten bisher erfolglos. In klinischen Studien in den USA und in Europa werden derzeit mehrere aufregende neue Ansätze zur Behandlung von Alzheimer getestet. In diesen Studien wird die Wirksamkeit eines antiviralen Arzneimittels, das normalerweise zur Behandlung von Herpes verwendet wird, und eines neuen Impfstoffs, der Antikörper gegen Tau-Protein erzeugt, bewertet.

Die Alzheimer-Krankheit wurde erstmals 1906 identifiziert und ist die häufigste Ursache für Demenz, die für geschätzte 60 bis 70 Prozent der Demenzfälle verantwortlich ist. Alzheimer betrifft hauptsächlich ältere Menschen, aber ungefähr 5 Prozent der Fälle betreffen eine früh einsetzende Krankheit (vor dem 65. Lebensjahr). Die vorherrschenden Symptome von Alzheimer sind ein Gedächtnisverlust und andere intellektuelle Fähigkeiten, die schwerwiegend genug sein müssen, um das tägliche Funktionieren zu beeinträchtigen. Stimmungsschwankungen und Verhaltensstörungen sind ebenfalls vorherrschende Symptome. Mit fortschreitender Krankheit können auch motorische Funktionen beeinträchtigt werden, wodurch die Fähigkeit der Patienten, zu sprechen, zu schlucken und sogar zu gehen, beeinträchtigt wird. Betroffene Personen überleben in der Regel zwischen 4 und 20 Jahren nach dem Zeitpunkt, an dem sich ihre Symptome bei anderen bemerkbar machen, mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 8 Jahren.

Untersuchungen zu den Ursachen von Alzheimer haben ergeben, dass zwei Proteine, Beta-Amyloid und Tau, eine Schlüsselrolle bei der Störung der neuronalen Prozesse spielen, die dem Gedächtnis und anderen kognitiven Fähigkeiten zugrunde liegen. Beta-Amyloid wirkt normalerweise gegen oxidativen Stress, reguliert den Cholesterintransport und bekämpft Bakterien im Gehirn. Bei Alzheimer wird Beta-Amyloid jedoch überproduziert. Das überschüssige Protein bildet Klumpen oder Plaques um Neuronen, die die Übertragung von Nervenimpulsen stören können. Tau kommt in Neuronen häufig vor und stabilisiert normalerweise Zellproteine, sogenannte Mikrotubuli, in neuronalen Axonen. Bei der Alzheimer-Krankheit entstehen defekte Formen von Tau, die häufig eine große Anzahl an gebundenen Phosphatgruppen enthalten, die als hyperphosphoryliertes Tau bezeichnet werden. Defektes Tau kann Mikrotubuli nicht stabilisieren und bindet stattdessen zu unlöslichen Aggregaten oder „Verwicklungen“ von Protein zusammen. Der Aufbau dieser neurofibrillären Verwicklungen innerhalb von Neuronen in Kombination mit Amyloid-Plaques, die Neuronen umgeben, stört die Kommunikation von Zelle zu Zelle im Gehirn.

Aktuelle Therapien für Alzheimer umfassen Medikamente, die die Symptome von Demenz durch Regulierung der Neurotransmitter-Spiegel behandeln. Keine dieser Behandlungen spricht jedoch direkt die Ursache der Krankheit an. Die Forschungsanstrengungen konzentrierten sich auf die Suche nach einem Medikament, das die Bildung von Plaques verhindern kann, indem es die Synthese und Aggregation von Beta-Amyloid stört. Leider konnten diese Medikamente trotz vielversprechender präklinischer Daten aus Tierstudien beim Menschen keine Ergebnisse erzielen oder hatten verheerende Nebenwirkungen. Beispielsweise verursachte ein Anti-Beta-Amyloid-Impfstoff eine Meningoenzephalitis oder eine Entzündung des Gehirngewebes und der umgebenden Membranen. Diese Nebenwirkung kann auf die Reaktion des Impfstoffs mit Beta-Amyloid zurückzuführen sein, das normalerweise in den Wänden von Blutgefäßen vorhanden ist. Solche schwerwiegenden Nebenwirkungen führten zur Beendigung der Studie, und die Forscher haben ihre Aufmerksamkeit anschließend auf andere mögliche Behandlungen gerichtet.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Hugo Lövheim von der Abteilung für Gemeinschaftsmedizin und Rehabilitation und der Abteilung für Geriatrische Medizin der Universität Umeå in Schweden führt die erste klinische Studie durch, in der die Wirkung eines Herpesvirus-Arzneimittels auf die Alzheimer-Krankheit untersucht wird. Lövheims Gruppe zeigte zuvor, dass eine Infektion mit dem Herpesvirus mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko korreliert. Personen, die positiv auf Antikörper getestet wurden, die mit der reaktivierten Form des Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1-Anti-IgM) assoziiert sind, hatten das doppelte Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Daher vermuteten die Forscher, dass durch das Virus aktivierte Signalwege des Gehirns die Krankheit auslösen könnten und umgekehrt, dass antivirale Medikamente die Krankheitssymptome umkehren könnten.

Die VALZ-Pilot-Studie rekrutiert derzeit Teilnehmer mit Alzheimer, um die Wirkung von Valaciclovir zu untersuchen, das unter dem Markennamen Valtrex vertrieben wird, einem Medikament, das normalerweise zur Behandlung von Herpes genitalis, Fieberbläschen und Gürtelrose verschrieben wird. Sechsunddreißig Teilnehmer erhalten vier Wochen medikamentöse Behandlung. Marker in der Rückenmarksflüssigkeit werden untersucht, um die Wirkung des Arzneimittels auf verschiedene Parameter der Alzheimer-Krankheit, einschließlich des Tau-Protein-Spiegels, zu bewerten. Eine Untergruppe von Probanden wird auch einer positiven Bildgebungstomographie (PET) unterzogen. Durch die Verwendung eines Tracers, der sich in Zellen mit aktiver Herpesinfektion ansammelt, kann diese Methode diese Infektion möglicherweise im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachweisen.

Ein zweiter neuer Ansatz zur Behandlung von Alzheimer, der von Petr Novak und Kollegen vom Karolinska Institutet in Schweden angeführt wird, ist die Generierung eines Impfstoffs gegen das Tau-Protein. Frühere Impfstoffbehandlungen gegen Alzheimer, die sich bisher als erfolglos erwiesen haben, konzentrierten sich nur auf Beta-Amyloid. Der neue Impfstoff AADvac1 wird den Körper dazu veranlassen, Antikörper gegen Tau zu erzeugen. Die Produktion von Anti-Tau-Antikörpern wird das Immunsystem hoffentlich dazu bringen, Tau-Protein aus den Gehirnzellen zu entfernen, ähnlich wie es Viren und Bakterien abwehrt.

Die Entwicklung eines Tau-Impfstoffs war nicht einfach. Tau ist ein Protein, das auch in gesunden Gehirnen vorkommt. Daher kann die Entfernung von „gesundem Tau“ durch einen Impfstoff negative Nebenwirkungen haben. Die Forscher verglichen Unterschiede in der Struktur der gesunden und pathologischen Tau-Proteine ​​und identifizierten die sogenannte „Achillesferse“ des abnormalen Proteins. Sie waren dann in der Lage, einen Impfstoff zu entwickeln, der dieses Merkmal des abnormalen Proteins erkennt und eine Behandlungsspezifität für das krankheitsverursachende Tau ergibt.

Bisher befindet sich der AADvac1-Impfstoff in Phase 1 der klinischen Studien, in denen das Medikament an gesunde Probanden verabreicht wird, um die Nebenwirkungen zu bewerten, ohne jedoch die Wirksamkeit zu berücksichtigen. Bisher wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet, und bei Freiwilligen traten an der Injektionsstelle nur geringfügige Reaktionen auf, ähnlich wie bei anderen Arten von Impfstoffen. Das Fehlen von Nebenwirkungen ist ein vielversprechender erster Schritt. Darüber hinaus hat die Studie auch die Wirksamkeit des Arzneimittels bei der Auslösung einer Immunantwort gezeigt, die ein entscheidender Faktor für seinen Erfolg ist. Diese vielversprechenden vorläufigen Daten geben Alzheimer-Patienten und ihren Familien die dringend benötigte Hoffnung.

VERWEISE

Hippius H, Neundörfer G. (2003) Die Entdeckung der Alzheimer-Krankheit. Dialoge Clin Neurosci. 5 (1): 101-8. PMID: 22034141.

Marciani D. (2016) Eine retrospektive Analyse des Impfstofffortschritts bei Alzheimer - Der kritische Bedarf an neuen Entwicklungsstrategien. J Neurochem. 137 (5): 687 & ndash; 700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Novak P., RSchmidt R., Kontsekova E., Zilka N., Kovacech B., Skrabana R., Vince-Kazmerova Z., Katina S., Fialova L., Prcina M., Parrak V., Dal-Bianco P., Brunner M., Staffen W., Rainer M., Ondrus M, Ropele S., Smisek M., Sivak R., Winblad B., Novak M. (2016) Sicherheit und Immunogenität des Tau-Impfstoffs AADvac1 bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-1-Studie. Die Lancet Neurologie. S1474-4422 (16) 30331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H., Gilthorpe J., Adolfsson R., Nilsson L., Elgh F. (2014) Eine reaktivierte Herpes-simplex-Infektion erhöht das Alzheimer-Risiko. Alzheimer Dement. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Dieser Gastartikel erschien ursprünglich im preisgekrönten Gesundheits- und Wissenschaftsblog und in der Community zum Thema Gehirn, BrainBlogger: Targeting Alzheimer: New Unorthodox Approaches.