Depressive Mäuse helfen Forschern
Wissenschaftler der Penn State University haben genetisch Mäuse geschaffen, die Verhaltens-, hormonelle und neurochemische Eigenschaften aufweisen, die denen von Patienten mit arzneimittelresistenten Formen der Depression ähneln.
Es wird erwartet, dass die Mäuse - die einen Defekt in einem Gen aufweisen - als neuer Modellorganismus nützlich sind, um wirksamere Medikamente für bestimmte Formen der Depression zu entwickeln. Die Forschung unter der Leitung von Bernhard Luscher, Professor für Biologie am Penn State, wird in der Zeitschrift veröffentlicht Biologische Psychiatrie.
„Eine Maus kann uns nicht sagen, ob sie sich depressiv fühlt. Deshalb haben wir verschiedene Arten von Tests verwendet - darunter einige neue, die wir entwickelt haben -, um Verhaltens- und hormonelle Veränderungen oder Phänotypen einer Art von Depression zu messen. reagiert beim Menschen nicht gut auf einige Antidepressiva “, sagte Luscher.
"Zu diesen Indikatoren gehören eine geringere Erkundung neuartiger oder auf andere Weise aversiver Umgebungen, ein Versagen, einer sehr stressigen Situation zu entkommen, und ein geringeres Verhalten bei der Suche nach Vergnügen, beispielsweise eine geringere Präferenz für Süßes gegenüber klarem Wasser."
Der genetische Defekt bei den depressiven Mäusen beeinträchtigt die Funktion eines Proteins im Gehirn, das als GABA-A-Rezeptor bezeichnet wird und die Reaktion auf den Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure steuert. Es ist bekannt, dass eine verminderte Funktion dieser Rezeptoren an Angststörungen beteiligt ist - jedoch nicht an Depressionen -, da derzeit verfügbare Medikamente, die den GABA-A-Rezeptor aktivieren, als Antidepressiva unwirksam sind.
"Wir haben in diesem Papier gezeigt, dass diese langjährige Überzeugung fehlerhaft ist", sagte Luscher. ”
Unsere Forschung zeigt, dass der GABA-A-Rezeptor tatsächlich ein wichtiger Teil der Gehirnschaltung ist, der bei Depressionen nicht richtig funktioniert. “
Die genetisch defekten Mäuse mit GABA-A-Rezeptor-Mangel in Luschers Labor hatten sich zuvor als guter Modellorganismus für Angststudien erwiesen, die häufig zusammen mit Depressionen auftreten.
"Ungefähr 70 Prozent der Menschen, die wegen Depressionen behandelt werden, werden zu einem bestimmten Zeitpunkt ihres Lebens auch wegen Angstzuständen behandelt, und die Medikamente, die bei Menschen als Antidepressiva eingesetzt werden, wirken nicht nur gegen Depressionen, sondern auch gegen Angstzustände", sagte Luscher.
"Diese Tatsachen legen nahe, dass jeder Mechanismus, der im Gehirn defekt ist, sowohl bei Angstzuständen als auch bei Depressionen ähnlich ist."
Eines der interessanten Ergebnisse von Luschers neuer Forschung ist, dass einige Antidepressiva die Verhaltens- und Hormonsymptome einer Depression bei Mäusen mit GABA-A-Rezeptor-Mangel vollständig umkehren und ihr Verhalten auf das Niveau normaler "Wildtyp" -Mäuse bringen. Gleichzeitig reagierten die normalen Mäuse fast nicht auf die Medikamente.
"Dieses Ergebnis wird von einem Mausmodell erwartet, das Depressionen nachahmt, da normale Menschen anscheinend nichts von der Einnahme von Antidepressiva profitieren", erklärte Luscher. Diese Experimente zeigen, dass dieser Stamm genetisch defekter Mäuse ein nützliches Tiermodell für Laborstudien ist, das zum Verständnis der menschlichen Depression nützlich sein könnte.
Eine der größten Wissenslücken über Depressionen beim Menschen besteht darin, dass Wissenschaftler nicht wissen, warum einige Antidepressiva etwa 30 Prozent der depressiven Patienten nicht helfen. Da Ärzte nicht wissen können, welches Medikament die besten Chancen hat, für einen bestimmten Patienten zu wirken, versuchen sie es nacheinander, in der Hoffnung, eines zu finden, das funktioniert. Dieses Problem wird durch die Tatsache verschärft, dass es Wochen dauern kann, bis die Medikamente einen messbaren Nutzen zeigen.
Luschers Team testete zwei Arten von Antidepressiva bei Mäusen und stellte fest, dass eines der Medikamente Angstsymptome, aber keine Depressionssymptome reduzierte, während das andere Medikament sowohl Angst- als auch Depressionssymptome reduzierte.
"Dasjenige, das depressionsbedingte Verhaltensweisen nicht normalisiert hat, ist Fluoxetin - der generische Name für Prozac - das auf den Neurotransmitter Serotonin wirkt", sagte Luscher. Das Medikament, das sowohl Depressions- als auch Angstsymptome bei Mäusen reduziert, ist Desipramin, das auf einen anderen Neurotransmitter, Noradrenalin, wirkt. Diese Ergebnisse sind interessant, da es eine große Gruppe depressiver Patienten gibt, die nicht gut auf Prozac ansprechen.
"Bei menschlichen Patienten mit einer Art von Depression, die als melancholische Depression bezeichnet wird, wirkt Fluoxetin / Prozac nicht als Antidepressivum, aber Desipramin wirkt. Diese Mäuse sind ein bisschen wie die Patienten, die nicht auf Prozac ansprechen “, sagte Luscher.
Patienten, die nicht auf Prozac ansprechen, haben erhöhte Serumspiegel des Hormons Cortisol, das bei Mäusen als Corticosteron bezeichnet wird. "Unsere Mäuse zeigten auch abnormale Corticosteronspiegel analog zu denen Patienten, die nicht auf Prozac ansprechen", sagte Luscher.
„Bei Menschen wird der Cortisolspiegel durch Medikamente wie Desipramin korrigiert, ebenso wie bei unseren Mäusen. Desipramin korrigiert den Corticosteronspiegel in unseren Mäusen, Fluoxetin jedoch nicht. “
Patienten, die nicht auf Prozac ansprechen, haben erhöhte Serumspiegel des Hormons Cortisol, das bei Mäusen als Corticosteron bezeichnet wird. "Unsere Mäuse zeigten auch abnormale Corticosteronspiegel analog zu denen Patienten, die nicht auf Prozac ansprechen", sagte Luscher.
„Bei Menschen wird der Cortisolspiegel durch Medikamente wie Desipramin korrigiert, ebenso wie bei unseren Mäusen. Desipramin korrigiert den Corticosteronspiegel in unseren Mäusen, Fluoxetin jedoch nicht. “
„Eines der vielen Dinge, die wir jetzt untersuchen möchten, ist, ob ein etwas anderer Stamm von Mäusen mit GABA-A-Rezeptor-Mangel, die verhaltensmäßig normal sind, aber einen erhöhten Spiegel an Stresshormonen aufweisen, das Risiko hat, eine Depression zu entwickeln, wenn sie zusätzlich übermäßig stark sind Stress “, sagte Luscher.
"Wir möchten auch genauer verstehen, was bei diesen Mäusen biochemisch geschieht - um zu verstehen, welche Gene im gesamten Genom von dem Defekt in diesem einen Gen und dem daraus resultierenden depressionsähnlichen Gehirnzustand betroffen sind."
Quelle: Penn State University
