Studie kann neue Wege für ALS-Medikamente eröffnen

Forscher der Medizinischen Fakultät der Universität von North Carolina (UNC) haben die Struktur toxischer Proteinklumpen festgelegt, von denen angenommen wird, dass sie bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS), auch bekannt als Lou Gehrig-Krankheit, einer tödlichen neurodegenerativen Erkrankung, wichtig sind.

Die Ergebnisse der neuen Studie könnten laut Forschern ein entscheidender Schritt zur Entwicklung von Medikamenten sein, um die Entstehung von Klumpen zu stoppen und das Fortschreiten der Krankheit einzudämmen.

Heilmittel für ALS und andere neurodegenerative Erkrankungen sind Wissenschaftlern lange entgangen, vor allem, weil ihre Ursachen unbekannt sind.

„Eines der größten Rätsel im Gesundheitswesen ist die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Im Gegensatz zu vielen Krebsarten und anderen Erkrankungen haben wir derzeit keine Hebelwirkung gegen diese neurodegenerativen Erkrankungen “, sagte der leitende Studienautor Nikolay Dokholyan, Ph.D., der Michael Hooker Distinguished Professor für Biochemie und Biophysik an der UNC.

"Diese Studie ist ein großer Durchbruch, da sie Aufschluss über den Ursprung des Todes von Motoneuronen gibt und für die Wirkstoffentdeckung von großer Bedeutung sein könnte."

Patienten mit ALS leiden unter einer allmählichen Lähmung und einem frühen Tod infolge des Verlusts von Motoneuronen, die für das Bewegen, Sprechen, Schlucken und Atmen von entscheidender Bedeutung sind.

Die Studie konzentriert sich auf eine Untergruppe von ALS-Fällen - geschätzte ein bis zwei Prozent -, die mit Variationen in einem als SOD1 bekannten Protein verbunden sind. Es wurde jedoch gezeigt, dass dieses Protein selbst bei Patienten ohne Mutationen in ihrem SOD1-Gen potenziell toxische Klumpen bildet.

Die Forscher entdeckten, dass das Protein temporäre Dreierklumpen bildet, die als „Trimer“ bezeichnet werden, und dass diese Klumpen in der Lage sind, im Labor gezüchtete Motoneuron-ähnliche Zellen abzutöten.

"Dies ist ein wichtiger Schritt, da niemand genau gewusst hat, welche toxischen Wechselwirkungen hinter dem Tod von Motoneuronen bei Patienten mit ALS stehen", sagte Elizabeth Proctor, Ph.D., eine Doktorandin in Dokholyans Labor zum Zeitpunkt der Studie und der Erstautor des Papiers.

"Wenn wir wissen, wie diese Trimere aussehen, können wir versuchen, Medikamente zu entwickeln, die ihre Bildung verhindern oder sie binden, bevor sie Schaden anrichten können", sagte sie. "Wir sind sehr gespannt auf die Möglichkeiten."

Forscher haben sich auf SOD1 konzentriert, nachdem genetische Mutationen, die das Protein beeinflussen, Anfang der 90er Jahre mit ALS in Verbindung gebracht wurden. Die genaue Form des aggregierten Proteins, das für die Abtötung von Neuronen verantwortlich ist, war jedoch schwer zu identifizieren, und viele der als toxisch geltenden Klumpen zerfallen fast sofort nach ihrer Bildung, was ihre Untersuchung äußerst schwierig macht, stellten die Forscher fest.

"Es wird angenommen, dass ein Teil dessen, was sie so giftig macht, ihre Instabilität ist", sagte Proctor, der jetzt Postdoktorand am Massachusetts Institute of Technology ist. "Ihre instabile Natur macht sie reaktiver mit Teilen der Zelle, die sie nicht beeinflussen sollten."

Bisher wussten die Forscher nicht, wie diese flüchtigen Klumpen aussehen oder wie sie sich auf Zellen auswirken könnten.

Um das Rätsel zu lösen, verwendete das Forscherteam eine Kombination aus Computermodellierung und Experimenten in lebenden Zellen.

Proctor hat zwei Jahre lang einen benutzerdefinierten Algorithmus entwickelt, um die Struktur der Trimere zu bestimmen. Dies ist ein Aspekt der Studie, die Dokholyan als „herausragende Tour de Force“ bezeichnet. Er beschrieb es als eine Art Abbildung der Struktur eines Wollknäuels, nachdem er nur Schnipsel seiner äußersten Schicht genommen und dann herausgefunden hatte, wie sie zusammenpassen.

Nachdem die Struktur festgelegt war, entwickelte das Team mehrere Jahre lang Methoden, um die Auswirkungen der Trimere auf im Labor gezüchtete Motoneuron-ähnliche Zellen zu testen. Die Ergebnisse waren klar: SOD1-Proteine, die fest an Trimere gebunden waren, waren für die Motoneuron-ähnlichen Zellen tödlich, nicht verklumpte SOD1-Proteine ​​dagegen nicht, so die Forscher.

Die Forscher planen, den „Klebstoff“, der die Trimere zusammenhält, weiter zu untersuchen, um Medikamente zu finden, die sie auseinander brechen oder an ihrer Bildung hindern könnten.

Darüber hinaus könnten diese Ergebnisse dazu beitragen, andere neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson zu beleuchten, stellten die Forscher fest.

"Es gibt viele Ähnlichkeiten zwischen neurodegenerativen Erkrankungen", sagte Dokholyan. "Was wir hier gefunden haben, scheint zu bestätigen, was bereits über Alzheimer bekannt ist, und wenn wir mehr darüber herausfinden können, was hier vor sich geht, könnten wir möglicherweise einen Rahmen eröffnen, um die Wurzeln anderer neurodegenerativer Erkrankungen verstehen zu können."

Die Studie, die durch Zuschüsse der National Institutes of Health finanziert wurde, wurde in veröffentlicht Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.

Quelle: Universität von North Carolina Health Care