Mausstudie hilft dabei, die Wirkungsweise von Antidepressiva zu bestimmen

Forscher theoretisieren, dass Antidepressiva wie Prozac, Lexapro und Paxil den Serotonintransporter blockieren, ein Gehirnprotein, das normalerweise die stimmungsregulierende Chemikalie Serotonin beseitigt - aber tatsächlich weiß niemand wirklich, wie solche Medikamente wirken.

Eine neue Forschungsarbeit von Neurowissenschaftlern an der Vanderbilt University zielt nun darauf ab zu bestimmen, wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) tatsächlich mit Neurotransmittern interagieren.

Der Schlüssel zur Studie ist die Verwendung einer genetisch veränderten Maus. Diese Mäuse, beschrieben in der Online-Ausgabe der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS), exprimieren einen Serotonintransporter, der genetisch verändert wurde, so dass er nicht auf viele SSRIs oder Kokain reagiert.

Zusätzlich zum Testen der Theorie über die Funktionsweise von SSRIs könnte das neue Mausmodell zur Entwicklung völlig neuer Klassen von Antidepressiva führen, sagte Randy Blakely, Ph.D., leitender Autor des PNAS Papier.

In der Welt der Medizin und Pharmakologie basieren einige der bekanntesten Theorien darüber, wie oder warum etwas so funktioniert, wie es funktioniert, eher auf Expertenvermutungen als auf harten Beweisen.

"Es wurde gezeigt, dass viele Antidepressiva neben dem Serotonintransporter auch auf andere Proteine ​​abzielen, und ... ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen dauert viele Wochen, um sich zu entwickeln", sagte Blakely. "Es gibt wahrscheinlich eine Menge, von denen wir nicht wissen, wie diese Medikamente wirken."

Um das Mausmodell zu erstellen, bestimmten Blakely und Kollegen von Vanderbilt und dem Health Science Center der Universität von Texas in San Antonio zunächst genau, welche Teile des Serotonintransporterproteins mit SSRIs interagieren. Sie nutzten die Tatsache, dass die Fruchtfliege einen Serotonintransporter exprimiert, der für die Medikamente relativ unempfindlich ist.

Indem sie die Aminosäurebausteine ​​des Proteins änderten, wandelten sie Teile des menschlichen Serotonintransporters in sein Fruchtfliegenäquivalent um und identifizierten dabei die einzelne Aminosäure, die für eine starke Bindung an viele SSRIs sowie an Kokain erforderlich ist.

Wie vorhergesagt, zeigten die genetisch veränderten Mäuse normale Serotonintransporterspiegel, und ihr Transporter zeigte eine normale Aktivität beim Entfernen von Serotonin aus den Synapsen zwischen Nervenzellen. Die Mäuse reagierten jedoch nicht auf Prozac oder Lexapro, was darauf hinweist, dass der Transporter tatsächlich das spezifische Ziel dieser Medikamente zur Blockierung der Serotonininaktivierung ist.

"Interessanterweise behält ein SSRI, Paroxetin (Paxil), seine normale starke Wirkung auf den Transporter bei, was zeigt, dass auf molekularer Ebene verschiedene Antidepressiva auf unterschiedliche Weise mit dem Transporter interagieren", sagte Blakely.

Die Forscher evaluieren derzeit die chronische Verabreichung von SSRIs, um festzustellen, wie viel der Transporter zu den klinisch relevanteren, verzögerten Wirkungen dieser Medikamente - wie sie die Stimmung verändern - sowie zu den Nebenwirkungen von Antidepressiva beiträgt.

Da der Serotonintransporter in der Maus auch die Kokainempfindlichkeit verlor, kann das Modell den Forschern auch dabei helfen, genau zu bestimmen, wie Kokain im Gehirn wirkt.

"Vielleicht kann das, was als Suche nach besseren Wegen zur Behandlung von Depressionen begann, auch zu einem besseren Verständnis der Sucht führen", sagte Blakely.

Quelle: Vanderbilt University Medical Center