Das Säugetiermodell schlägt ein einzelnes Gen vor, das mit einer Zwangsstörung verbunden ist
Die genetisch veränderten Mäuse, die sich ähnlich wie Menschen mit einer bestimmten Art von Zwangsstörung (OCD) verhielten, könnten Wissenschaftlern helfen, neue Therapien für diesen schwächenden Zustand zu entwickeln.
Die Forscher machten die zufällige Entdeckung, als sie die Rolle eines Gens namens Slitrk5 untersuchten, das sie zuvor mit Blutstammzellen und Gefäßzellen in Verbindung gebracht hatten.
In einer Online-Ausgabe von Naturmedizin Die Wissenschaftler berichten, dass Mäuse, bei denen das Gen deaktiviert („ausgeknockt“) war, in Folgestudien eine obsessive Selbstpflege und extreme Angst zeigten.
Weitere Studien zeigten, dass die Schaltkreise des Gehirns dieser Mäuse auf die gleiche Weise verändert wurden, wie sie bei Menschen mit Zwangsstörungen zusammenhängen.
Diese Entdeckung verbindet Slitrk5 mit der Entwicklung von OCD-ähnlichen Verhaltensweisen und bietet Wissenschaftlern ein neues Mausmodell der Störung, sagen die leitenden Co-Forscher der Studie, Dr. Shahin Rafii und Dr. Francis S.Y. Lee.
"Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass Slitrk5 eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der Kernsymptome der Zwangsstörung spielen könnte - selbstverletzendes, sich wiederholendes Verhalten und erhöhte Angst", sagt Dr. Rafii.
"Nur sehr wenige psychiatrische Störungen wurden mit einem einzigen Gen in Verbindung gebracht, und es wird wichtig sein herauszufinden, ob Patienten mit dieser Störung eine Veränderung von Slitrk5 aufweisen."
Die Ergebnisse könnten Wissenschaftlern helfen, sowohl die Entwicklung als auch die Behandlung einer oder mehrerer der verschiedenen Arten menschlicher Zwangsstörungen besser zu verstehen, sagen Dr. Sergey Shmelkov und Adília Hormigo, die Co-Hauptautoren der Studie und Mitglieder des Ansary Stem Cell Institute.
„Wir können keine direkten Parallelen zwischen Mäusen und Menschen ziehen, da sich das OCD-Verhalten bei Mäusen als übermäßige Selbstpflege zeigt und es beim Menschen ein breites Spektrum an Verhaltensweisen gibt, von Händewaschen über andere zwanghafte Handlungen bis hin zu Zwangsgedanken ", Sagt Dr. Lee.
"Unsere Feststellung einer veränderten Gehirnfunktion deutet jedoch auf eine sehr starke Verbindung zu einigen der beim Menschen auftretenden Probleme hin."
Das Forscherteam kann nicht sagen, warum ein in Blutstammzellen und Gefäßzellen gefundenes Gen an einer Verhaltensstörung des Gehirns beteiligt sein könnte, spekuliert jedoch, dass ein „Übersprechen“ zwischen dem Gefäßsystem im Gehirn und Neuronen im Gehirngewebe die Verbindung sein könnte .
Dr. Rafii und seine Kollegen hatten zuvor Slitrk5 in den Vorläufer-Stammzellen identifiziert, die Blut bilden, und sie zeigten anschließend, dass das durch dieses Gen erzeugte Protein in Leukämie, embryonalen Stammzellen und in Untergruppen von Endothelzellen exprimiert wird, die die Basis bilden Bausteine für das Kreislaufsystem.
In dieser Studie untersuchten die Forscher die Auswirkungen, die entstehen, wenn das Slitrk5-Gen in Labormäusen „ausgeschlagen“ und durch ein „Reporter“ -Gen ersetzt wird. „Wir haben dies getan, weil wir die Auswirkungen auf das Blutsystem untersuchen wollten, an denen wir hauptsächlich interessiert sind“, sagt Dr. Shmelkov.
"Aber wir haben nichts gefunden, was frustrierend war."
Aber dann bemerkten Dr. Shmelkov und Dr. Hormigo, dass einige der Knockout-Mäuse anfingen, Gesichtsläsionen zu entwickeln, und im Laufe der Zeit entwickelten alle Mäuse ohne Slitrk5 schließlich die gleichen Hautprobleme. Sie bemerkten auch, dass die Mäuse hyperaktiv waren und sich sehr zu pflegen schienen.
Die Forscher nahmen dieses Verhalten auf Video auf und quantifizierten es. Sie stellten fest, dass sich die Knockout-Mäuse signifikant besser pflegten als Wildtyp-Mäuse, die als experimentelle Kontrolle dienten.
Eine Reihe von Folgeexperimenten mit Wissenschaftlern aus Dr. Lees Labor, Dr. Kevin Bath und Iva Dincheva, kam zu dem Schluss, dass die Mäuse im Vergleich zu Kontrollmäusen auch erheblich ängstlicher waren.
Die Wissenschaftler gaben Prozac, einem Standardarzneimittel, das bei der Behandlung von Patienten mit Zwangsstörungen verwendet wurde, an beide Mäusesätze und stellten fest, dass die übermäßige Pflege bei den Versuchstieren vollständig aufhörte.
"Jetzt, wo wir dieses Mausmodell haben, können wir neue Therapien für Zwangsstörungen testen, die letztendlich auf den Menschen angewendet werden können", sagt Dr. Hormigo. "Wir wissen, dass Prozac einige OCD-Symptome beim Menschen lindert - das Medikament wirkte auch bei unseren OCD-Mäusen -, aber die Wirkung kann vorübergehend sein und es sind gezieltere Behandlungen erforderlich."
Die Forscher untersuchten dann die Gehirnfunktion in den Mäusen. Bei der Untersuchung der Aktivität des Reportergens, das Slitrk5 in Knockout-Mäusen ersetzte, stellten sie fest, dass das Gen im gesamten Gehirn aktiv war, jedoch in einem Teil des frontalen Kortex übermäßig aktiv.
Die Gruppe von Dr. Francis Lee, zu der die beiden Hauptautoren Dr. Deqiang Jing und Catia Proenca gehörten, führte anschließend ausgefeilte Analysen durch und entdeckte strukturelle Anomalien in einer verwandten Gehirnregion, dem Striatum, einem Bereich des Gehirns, der an Belohnung und Entscheidungsfindung beteiligt ist.
Neuronen im Striatum waren weniger komplex als im normalen Gehirngewebe, was ein Problem darstellt, da diese Neuronen wie ein Hub fungieren, der Eingaben zum und vom Kortex empfängt und überträgt, sagt Dr. Jing.
Weitere Untersuchungen zeigten, dass der Gehalt an Glutamatrezeptoren in diesen bestimmten Neuronen im Vergleich zu Kontrollmäusen verringert war.
"Diese molekularen Befunde legen nahe, dass dieses Gen eine einzigartige, unerwartete Rolle bei der Modifizierung der Glutamat-Neurotransmission in diesem speziellen Kreislauf spielt", sagt Frau Proenca.
Andere Forscher haben erst 2007 Mausmodelle anderer Arten von Zwangsstörungen erstellt.
Zum ersten Mal wurden jedoch die Ergebnisse von Slitrk5 von Dr. Rafii, Lee und ihre Teams stimmen mit Bildgebungsstudien bei Menschen mit Zwangsstörungen überein, die eine Dysregulation der kortikostriatalen Schaltkreise bei der Störung implizieren.
"Diese Arbeit ist ein unerwarteter Ableger der Stammzellforschung in der Psychiatrie und könnte möglicherweise eine wichtige Anwendung für die Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen finden", sagt Dr. Rafii.
Quelle: New Yorker Presbyterianisches Krankenhaus / Weill Cornell Medical Center / Weill Cornell Medical College
