Tau-Protein-Verwicklungen können Stellen der Degeneration des Gehirns bei Alzheimer vorhersagen

Laut einer neuen Studie sagt die Bildgebung von Tau-Protein-Verwicklungen im Gehirn den Ort einer zukünftigen Hirnatrophie bei Alzheimer-Patienten ein Jahr oder länger im Voraus voraus.

Im Gegensatz dazu erwies sich die Lokalisierung von Amyloid- „Plaques“, die seit Jahrzehnten im Mittelpunkt der Alzheimer-Forschung und Arzneimittelentwicklung stehen, nach Angaben von Wissenschaftlern der Universität von wenig als nützlich, um vorherzusagen, wie sich Schäden im Verlauf der Krankheit entwickeln würden Kalifornien San Francisco Gedächtnis- und Alterungszentrum.

Die Ergebnisse stützen die wachsende Erkenntnis, dass Tau die Degeneration des Gehirns bei Alzheimer direkter als Amyloidprotein antreibt, so die Forscher.

Es zeigt auch das Potenzial der kürzlich entwickelten Tau-basierten Positronenemissionstomographie (PET) -Hirnbildgebungstechnologie, um die klinischen Studien zu Alzheimer zu beschleunigen und die individualisierte Patientenversorgung zu verbessern.

"Die Übereinstimmung zwischen der Ausbreitung von Tau und dem, was im folgenden Jahr mit dem Gehirn geschah, war wirklich bemerkenswert", sagte der Neurologe Gil Rabinovici, MD, der angesehene Professor für Gedächtnis und Altern von Edward Fein und Pearl Landrith, Leiter des PET-Bildgebungsprogramms bei das UCSF Memory and Aging Center und leitender Autor des Papiers.

„Die Tau-PET-Bildgebung sagte nicht nur voraus, wie viel Atrophie wir sehen würden, sondern auch, wo sie auftreten würde. Diese Vorhersagen waren viel aussagekräftiger als alles, was wir mit anderen Bildgebungsinstrumenten machen konnten, und tragen zum Beweis bei, dass Tau ein Haupttreiber der Krankheit ist. "

Alzheimer-Forscher haben lange über die relative Bedeutung von Amyloid-Plaques und Tau-Verwicklungen diskutiert - zwei Arten von fehlgefalteten Proteinclustern, die in postmortalen Studien des Gehirns von Patienten beobachtet wurden und erstmals vom deutschen Forscher Dr. Alois Alzheimer im frühen 20. Jahrhundert identifiziert wurden. Seit Jahrzehnten dominiert das „Amyloid-Lager“, was zu mehreren hochkarätigen Bemühungen geführt hat, Alzheimer mit Medikamenten gegen Amyloid zu verlangsamen, die alle enttäuschende oder gemischte Ergebnisse haben.

Viele Forscher werfen nun einen zweiten Blick auf das Tau-Protein, das einst einfach als „Grabstein“ für sterbende Zellen abgetan wurde, und untersuchen, ob Tau tatsächlich ein wichtiger biologischer Treiber der Krankheit sein kann.

Im Gegensatz zu Amyloid, das sich im gesamten Gehirn weit verbreitet, manchmal sogar bei Menschen ohne Symptome, haben Autopsien von Alzheimer-Patienten gezeigt, dass Tau genau dort konzentriert ist, wo die Hirnatrophie am schwerwiegendsten ist, und an Stellen, die helfen, Unterschiede in den Symptomen der Patienten zu erklären. wie in sprachbezogenen Bereichen im Vergleich zu speicherbezogenen Bereichen.

"Niemand zweifelt daran, dass Amyloid eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielt, aber immer mehr Tau-Befunde verändern die Art und Weise, wie Menschen darüber denken, was die Krankheit tatsächlich antreibt", erklärte Dr. Renaud La Joie, Postdoktorand bei Rabinovici In vivo Molecular Neuroimaging Lab und Hauptautor der neuen Studie. „Wenn man nur das postmortale Gehirngewebe betrachtet, ist es schwierig zu beweisen, dass Tau-Verwicklungen eine Degeneration des Gehirns verursachen und nicht umgekehrt.

"Eines der Hauptziele unserer Gruppe war die Entwicklung nicht-invasiver Bildgebungsinstrumente für das Gehirn, mit denen wir sehen können, ob der Ort des Tau-Aufbaus zu Beginn der Krankheit eine spätere Degeneration des Gehirns vorhersagt."

Trotz früher Bedenken, dass Tau im lebenden Gehirn möglicherweise nicht messbar ist, haben Wissenschaftler kürzlich ein injizierbares Molekül namens Flortaucipir entwickelt, das derzeit von der FDA geprüft wird und an falsch gefaltetes Tau im Gehirn bindet und ein mildes radioaktives Signal abgibt, das aufgenommen werden kann durch PET-Scans.

Für die Studie rekrutierte La Joie 32 Teilnehmer mit Alzheimer im Frühstadium über das UCSF Memory and Aging Center, die alle PET-Scans mit zwei verschiedenen Tracern erhielten, um den Gehalt an Amyloidprotein und Tau-Protein in ihrem Gehirn zu messen. Die Teilnehmer erhielten auch MRT-Scans, um die strukturelle Integrität ihres Gehirns zu messen, sowohl zu Beginn der Studie als auch ein bis zwei Jahre später bei Nachuntersuchungen.

Die Forscher fanden heraus, dass die Gesamt-Tau-Werte im Gehirn der Teilnehmer zu Beginn der Studie vorhersagten, wie viel Degeneration zum Zeitpunkt ihres Nachuntersuchungsbesuchs durchschnittlich 15 Monate später auftreten würde. Tau-Aufbaumuster sagten nach den Ergebnissen der Studie eine nachfolgende Atrophie an denselben Stellen mit einer Genauigkeit von mehr als 40 Prozent voraus. Im Gegensatz dazu sagten Amyloid-PET-Basisscans nur 3 Prozent der zukünftigen Gehirndegeneration korrekt voraus, stellten die Forscher fest.

"Die Tatsache, dass Tau-Anhäufungen vorhersagen, wo Degeneration auftreten wird, stützt unsere Hypothese, dass Tau ein Schlüsselfaktor für die Neurodegeneration bei Alzheimer ist", sagte La Joie.

PET-Scans ergaben, dass jüngere Studienteilnehmer im Vergleich zu älteren Teilnehmern insgesamt höhere Tau-Werte im Gehirn sowie einen stärkeren Zusammenhang zwischen Tau-Ausgangswert und nachfolgender Hirnatrophie aufwiesen. Dies deutet darauf hin, dass andere Faktoren - wahrscheinlich andere abnormale Proteine ​​oder Gefäßverletzungen - eine größere Rolle bei spät einsetzender Alzheimer-Krankheit spielen könnten, sagen die Forscher.

Die Ergebnisse lassen hoffen, dass derzeit untersuchte Tau-zielgerichtete Medikamente den Patienten klinische Vorteile bieten könnten, indem sie diesen Haupttreiber der Neurodegeneration bei der Krankheit blockieren. Gleichzeitig könnte die Fähigkeit, Tau-PET zur Vorhersage einer späteren Degeneration des Gehirns zu verwenden, eine individuellere Demenzversorgung ermöglichen und laufende klinische Studien beschleunigen, so die Forscher.

„Eines der ersten Dinge, die Menschen wissen möchten, wenn sie eine Diagnose der Alzheimer-Krankheit hören, ist einfach, was die Zukunft für sich selbst oder ihre Angehörigen bereithält. Wird es ein langes Verblassen der Erinnerung oder ein schneller Rückgang der Demenz sein? Wie lange kann der Patient unabhängig leben? Werden sie die Fähigkeit verlieren, alleine zu sprechen oder herumzukommen? Dies sind Fragen, die wir derzeit nur allgemein beantworten können “, sagte Rabinovici. "Mit diesem Tool können wir den Patienten zum ersten Mal einen Eindruck davon vermitteln, was sie zu erwarten haben, indem wir den biologischen Prozess aufdecken, der ihrer Krankheit zugrunde liegt."

Die Forscher gehen auch davon aus, dass die Fähigkeit zur Vorhersage einer zukünftigen Hirnatrophie auf der Grundlage der Tau-PET-Bildgebung es Alzheimer ermöglichen wird, in klinischen Studien schnell zu beurteilen, ob eine experimentelle Behandlung die für einen einzelnen Patienten vorhergesagte spezifische Flugbahn verändern kann, was derzeit aufgrund der Breite unmöglich ist Variabilität des Fortschreitens der Krankheit von Individuum zu Individuum.Solche Erkenntnisse könnten es ermöglichen, die Dosierung anzupassen oder auf eine andere experimentelle Verbindung umzuschalten, wenn die erste Behandlung die Tau-Spiegel nicht beeinflusst oder die vorhergesagte Trajektorie der Hirnatrophie eines Patienten verändert, erklären sie.

"Tau PET könnte ein äußerst wertvolles Präzisionsmedizinwerkzeug für zukünftige klinische Studien sein", sagte Rabinovici. "Die Fähigkeit, die Tau-Akkumulation bei lebenden Patienten sensitiv zu verfolgen, würde es klinischen Forschern zum ersten Mal ermöglichen, nach Behandlungen zu suchen, die das für jeden Patienten vorhergesagte spezifische Muster der Hirnatrophie verlangsamen oder sogar verhindern können."

Die Studie wurde veröffentlicht in Wissenschaftliche translationale Medizin.

Quelle: Universität von Kalifornien, San Francisco (UCSF)

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