Verwendung der Hautzellforschung zur Untersuchung der zellulären Basis von Autismus
Neurowissenschaftler an der Stanford University School of Medicine untersuchten Zellen von Patienten mit Timothy-Syndrom, einer seltenen genetischen Erkrankung, die mit einer der durchdringendsten Formen von Autismus assoziiert ist: Mit anderen Worten, die meisten Menschen mit der Timothy-Syndrom-Mutation haben unter anderem Autismus als Symptom andere Probleme.
Autismus ist ein Spektrum von Entwicklungsstörungen mit eingeschränkter sozialer und verbaler Interaktion. Leider hat die Medizin keine Methode entwickelt, um die zugrunde liegenden Ursachen von Autismus zu behandeln. Folglich ist das Verständnis dessen, was bei der Entwicklung des autistischen Gehirns schief geht, ein Bereich erheblicher Untersuchungen.
In der aktuellen Studie nehmen Wissenschaftler an, dass der Autismus bei Patienten mit Timothy-Syndrom durch eine Genmutation verursacht wird, die die Kommunikation von Nervenzellen stört.
Insbesondere glauben Wissenschaftler, dass die Genmutation Kalziumkanäle in Neuronenmembranen defekt macht und die Kommunikation und Entwicklung dieser Neuronen beeinträchtigt.
Der Kalziumfluss in Neuronen ermöglicht es ihnen zu feuern, und die Art und Weise, wie der Kalziumfluss reguliert wird, ist ein entscheidender Faktor für die Funktion unseres Gehirns.
Die Forscher fanden auch heraus, dass Gehirnzellen, die von Personen mit Timothy-Syndrom gezüchtet wurden, zu weniger Zellen führten, die beide Gehirnhälften verbinden, sowie zu einer Überproduktion von zwei chemischen Botenstoffen des Gehirns, Dopamin und Noradrenalin. Darüber hinaus stellten sie fest, dass sie diese Effekte umkehren konnten, indem sie die fehlerhaften Kanäle chemisch blockierten.
Sergiu Pasca, M. D., und Ricardo Dolmetsch, Ph.D., leiteten die Studie, die online in veröffentlicht wird Naturmedizin.
Laut Forschern haben die Lücken in unserem Verständnis der Ursachen von psychiatrischen Störungen wie Autismus die Behandlung erschwert. Natürlich ist die Forschung zu Autismus und anderen psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen durch die Unfähigkeit begrenzt, lebende Hirngewebe zu untersuchen und zu experimentieren.
Um dies zu beheben, verwendeten Dolmetsch und seine Kollegen einen neuartigen Ansatz, der sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen oder iPS-Zellen umfasst.
"Wir haben eine Methode entwickelt, Hautzellen von Menschen mit Timothy-Syndrom zu entnehmen, sie in Stammzellen umzuwandeln und diese Stammzellen dann in Neuronen umzuwandeln", sagte Dolmetsch. Die Wissenschaftler züchteten diese iPS-Zellen als frei schwebende Klumpen in einer nährstoffreichen Lösung und übertrugen die Klumpen später auf Gewebekulturplatten.
In dem Medium entwickelten einige der Platten dreidimensionale, gehirnähnliche Kugeln, deren Zellen später nach außen wanderten und zu Neuronen reiften.
Diese Neuronen bildeten drei verschiedene Schichten, eine gute erste Annäherung an lebendes Gewebe im Gehirn. Durch Visualisierung dieser Neuronen unter einem Mikroskop und Quantifizierung ihrer Genexpression konnten die Wissenschaftler auf zellulärer Ebene Anomalien charakterisieren, die mit Autismus verbunden sein können.
Die aus iPS-Zellen des Timothy-Syndroms gezüchteten Neuronen zeigten überdurchschnittlich hohe Kalziumspitzen, was darauf hindeutet, dass die Kalziumkanäle ihre Fähigkeit zum Abschalten verloren haben. Dies löste dramatische Veränderungen in der neuronalen Signalübertragung aus und rekonfigurierte die Expression von Genen.
Der Befund bestätigt die Ansicht, dass Autismus auf Defekte in der Gehirnkonnektivität zurückzuführen ist.
Pasca und Dolmetsch hatten einen „Aha“ -Moment, als sie feststellten, dass die aus Zellen des Timothy-Syndroms gewachsenen Neuronen zu viel von dem Enzym produzieren, das für die Produktion von Dopamin und Noradrenalin am kritischsten ist, die eine wichtige Rolle bei der sensorischen Verarbeitung und dem sozialen Verhalten spielen. Die Erkenntnis kann wichtige Hinweise darauf geben, was die bei Autismus auftretenden Probleme verursacht.
Um festzustellen, ob der Enzymanstieg reversibel war, behandelten die Wissenschaftler die Neuronen mit einer Chemikalie namens Roscovitin, die die defekten Kalziumkanäle blockiert.
Sie sahen eine fast 70-prozentige Verringerung des Anteils der Zellen, die das Enzym produzieren, was bestätigt, dass der defekte Kalziumkanal der Schuldige für die Produktion von zu viel Dopamin und Noradrenalin war. Eine solche Reversibilität legt nahe, dass bestimmte zelluläre Anomalien bei Autismus behandelbar sein können.
Dolmetsch warnte jedoch davor, dass Roscovitin derzeit nicht für die Anwendung beim Menschen zugelassen ist und noch nie bei Kindern getestet wurde. Während es sich derzeit in klinischen Studien für Lungenkrebs befindet, verursacht es Berichten zufolge Übelkeit und andere Nebenwirkungen.
"Die berichteten Nebenwirkungen sind wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass Roscovitin nicht nur auf den bei Autismus mutierten Kanal abzielt, sondern auch Kinasen hemmt, die für die Zellproliferation erforderlich sind", sagte er. "Wir denken, dass Roscovitin ein guter Ausgangspunkt ist, aber wahrscheinlich optimiert werden muss, bevor es für Autismus nützlich wäre."
In der Zwischenzeit stellt die Studie eine große Errungenschaft dar, da sie erfolgreich eine Technik entwickelt hat, mit der die Entwicklung der Neuronen von Personen mit Timothy-Syndrom in einem Labor nachgebildet werden kann. Es ist das erste Mal, dass es möglich ist, die Störung in menschlichen Zellen anstatt in Mauszellen zu untersuchen, so dass es ein besseres klinisches Modell darstellt, sagte Dolmetsch.
"Diese Ergebnisse könnten zu einem sehr leistungsfähigen Forschungsinstrument führen", sagte er. "Es ist eine psychiatrische Erkrankung des Menschen in einer Petrischale."
Quelle: Stanford University Medical Center
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