Wie Mutationen zu Schizophrenie und bipolarer Störung führen können
Eine solche Mutation, bekannt als DISC1 - eine Abkürzung für „Disrupted in Schizophrenia-1“ - wurde erstmals in einer großen schottischen Familie mit hohen Raten an Schizophrenie, bipolarer Störung und Depression identifiziert.
Studien haben seitdem gezeigt, dass DISC1-Mutationen zu einer veränderten Gehirnstruktur und einer beeinträchtigten Kognition führen können, aber es war nicht genau bekannt, wie dies geschieht. Eine neue Studie von Li-Huei Tsai, Direktor des Picower-Instituts für Lernen und Gedächtnis am Massachusetts Institute of Technology, zeigt, dass DISC1-Mutationen einen spezifischen Signalweg in Neuronen beeinträchtigen, der für die normale Gehirnentwicklung entscheidend ist.
In einem genetischen Screening von 750 Personen, von denen einige gesund waren und einige psychiatrische Störungen hatten, fanden die Forscher mehrere häufige Varianten des DISC1-Gens. Obwohl diese Mutationen die normale Gehirnentwicklung störten, reichten sie nicht unbedingt aus, um selbst Krankheiten zu verursachen, sagten die Forscher.
„Ein Großteil der menschlichen Bevölkerung kann diesen [genetischen Defekt] tragen, und sie haben wahrscheinlich tatsächlich einige Defekte in ihrer Gehirnentwicklung. Es ist jedoch auch ziemlich klar, dass es allein nicht ausreicht, eine psychiatrische Störung zu verursachen “, sagt Tsai.
"Das stimmt sehr gut mit der Vorstellung überein, dass es wahrscheinlich eine Kombination mehrerer verschiedener genetischer Variationen geben muss, um ein klinisch messbares Ergebnis auszulösen."
In einer anderen Studie, die 2009 veröffentlicht wurde, zeigten Tsai und ihre Kollegen, dass das DISC1-Gen einen als Wnt bekannten Zellsignalweg reguliert, von dem festgestellt wurde, dass er die Stammzellproliferation während der Embryonalentwicklung stimuliert. Vor allem im Hinblick auf psychiatrische Erkrankungen fördert das Wnt-Signal die Proliferation von Neuroprogenitorzellen, bei denen es sich um unreife Zellen handelt, die schließlich zu Neuronen werden.
"Wir haben festgestellt, dass DISC1 tatsächlich die Integrität der Wnt-Signalisierung aufrechterhält", sagt Tsai. „Wenn also DISC1 aus irgendeinem Grund verloren geht, ist die Wnt-Signalisierung beeinträchtigt. Dies führte auch zu einer beeinträchtigten Proliferation von Neuroprogenitoren und zur Entwicklung des Gehirns. “
Tsai und ihre Kollegen zeigten, dass DISC1 die Wnt-Signalübertragung reguliert, indem es ein Enzym namens Gsk3-beta abschaltet. (Die Forscher stellen fest, dass Gsk3-beta auch das Ziel von Lithium ist, einer häufigen Behandlung für bipolare Erkrankungen.) „Wir haben in diesem Artikel vorgeschlagen, dass DISC1 im Grunde endogenes Lithium ist, um die Integrität der Wnt-Signalübertragung aufrechtzuerhalten“, sagt Tsai.
Im neuen Neuron In diesem Artikel untersuchte Tsais Labor die Auswirkungen von DISC1-Mutationen auf die menschliche Bevölkerung. Zusammen mit Forschern des Stanley Center for Psychiatric Research am Broad Institute sequenzierten sie das DISC1-Gen bei mehr als 700 Personen - etwa die Hälfte von ihnen hatte Schizophrenie oder bipolare Störung, der Rest war gesund - und identifizierten mehrere Varianten des DISC1-Gens.
Keine dieser Einzelmutationen war jedoch in der erkrankten Bevölkerung signifikant häufiger als in der gesunden Bevölkerung. "Das deutet darauf hin, dass DISC1-Varianten beim Menschen selbst keine Krankheit verursachen", sagt Tsai.
Die Forscher wählten vier der häufigsten DISC1-Mutationen aus und testeten ihre Wirkung in Mäusen, Zebrafischen und menschlichen Zellen. Es stellte sich heraus, dass drei dieser Varianten zu einer Beeinträchtigung der Wnt-Signalübertragung führen, stellten die Forscher fest. Einige dieser Mutationen wurden jedoch bei gesunden Menschen gefunden, sodass sie nicht ausreichen, um allein Krankheiten zu verursachen.
Die vierte Variante hatte keinen Einfluss auf die Wnt-Signalübertragung, beeinträchtigte jedoch die Fähigkeit der Neuronen, sich während der Entwicklung des Gehirns an den richtigen Ort zu bewegen und Schaltkreise mit anderen Zellen zu bilden.
Tsai sagt, es sei nicht verwunderlich, dass die genetischen Defekte zwar eindeutig einige Fehlfunktionen auf zellulärer Ebene verursachen, aber nicht immer zu Krankheiten führen. „Das Gehirn ist wirklich ein bemerkenswertes Organ. Es ist einfach so plastisch und hat diese enorme Kapazität, um alle Arten von Fehlern auszugleichen “, sagt sie.
Sie erwartet, dass zukünftige Studien andere genetische Mutationen aufdecken werden, die ebenfalls notwendig sind, um Schizophrenie und andere psychiatrische Störungen hervorzurufen.
Die Studie erschien in der Ausgabe des Journals vom 17. November Neuron.
Quelle: Massachusetts Institute of Technology
