Mäusestudie identifiziert neues Ziel für die Behandlung von Depressionen
Während die Studie an Mäusen durchgeführt wurde, ist der an diesem neuen Weg beteiligte Gehirnkreislauf zwischen Nagetieren und Menschen weitgehend identisch, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass die Ergebnisse auf neue Therapien für Depressionen und andere Erkrankungen hinweisen könnten, stellen die Forscher fest.
Während wahrscheinlich jeder sechste Amerikaner im Laufe seines Lebens an Depressionen leidet, sind die derzeitigen Medikamente entweder unzureichend oder wirken bei bis zu 50 Prozent der Patienten nicht mehr, so Dr. Robert Malenka und Professor Nancy Friend Pritzker in Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften.
"Dies kann daran liegen, dass alle aktuellen Medikamente gegen Depressionen über dieselben Mechanismen wirken", sagte er. „Sie erhöhen den Spiegel des einen oder anderen von zwei kleinen Molekülen, mit denen sich einige Nervenzellen im Gehirn gegenseitig signalisieren. Um bessere Behandlungen zu erhalten, ist es sehr wichtig, die Gehirnbiologie, die den Symptomen einer Depression zugrunde liegt, genauer zu verstehen. "
Malenka ist leitende Autorin der neuen Studie, die in veröffentlicht wurde NaturDies zeigt, wie ein Hormon, von dem bekannt ist, dass es den Appetit beeinflusst, die Fähigkeit des Gehirns ausschaltet, Freude zu empfinden, wenn ein Tier gestresst ist.
Das Hormon Melanocortin signalisiert den Belohnungskreislauf des Gehirns, der sich entwickelt hat, um Tiere zu Ressourcen, Verhaltensweisen und Umgebungen wie Nahrung, Sex und Wärme zu führen, die ihre Überlebenschancen verbessern.
Die spezifischen Ursachen von Depressionen sind nicht gut verstanden, sagten die Forscher. Es gibt keinen Labortest für Depressionen - die Diagnose basiert hauptsächlich auf Berichten von Patienten über Lethargie, Niedergeschlagenheit, Verzweiflung und Appetit- und Schlafstörungen -, aber ein Kernsymptom ist Anhedonie, auch als Blues bekannt.
Bei der Suche nach neuen Wirkstoffen zur Bekämpfung von Depressionen haben Arzneimittelentwickler jedoch in der Regel Tests zum Verhalten von Mäusen verwendet, die dieses Schlüsselmerkmal der Depression möglicherweise nicht wirklich widerspiegeln - und laut Malenka auch die Suche nach wirksamen Arzneimitteln einschränken können.
Für diese Studie testeten Malenka und seine Kollegen stattdessen die Fähigkeit einer Maus, Freude zu erleben. In einer anderen Abweichung von der in Studien zur Depression üblichen Praxis führten die Wissenschaftler ihre Verhaltensmessungen durch, nachdem sie die Mäuse chronischem Stress ausgesetzt hatten, anstatt einfach normale Mäuse in eine einzige Stresssituation zu bringen.
Der Forscher stellt insbesondere den Test „Zwangsschwimmen“ fest, bei dem Wissenschaftler ein Nagetier ins Wasser werfen und messen, wie lange es dauert, bis das Tier den Schwimmversuch aufgibt - ein Ergebnis, das auf „Verhaltensverzweiflung“ hinweist.
Die Forscher sagen, diese Annahme sei ein roter Hering, weil sie Ratten und Mäusen einen Geisteszustand - Verzweiflung - zuschreibt.
Stattdessen beschlossen die Forscher, chronisch gestresste Mäuse zu verwenden, um die Wirkung eines natürlich vorkommenden Moleküls, Melanocortin, zu untersuchen.
"Einige vereinzelte Studien hatten gezeigt, dass chronischer Stress den Melanocortinspiegel im Gehirn erhöht", sagte Malenka. "Und es war bekannt, dass gestresste Tiere die Anzahl der Rezeptoren für Melanocortin im Nucleus accumbens erhöht haben", was eine Schlüsselregion des Belohnungskreislaufs ist.
Was jedoch noch nicht bekannt war, ist, ob Melanocortin tatsächlich den Nucleus accumbens beeinflusst oder wie, sagte er. "Wir wollten es herausfinden, weil wir uns fragten, ob wir durch die Modulation der Melanocortin-Aktivität mit einem Medikament ein wichtiges Symptom einer Depression lindern oder verhindern könnten", erklärte er.
Malenkas Team setzte Mäuse chronischem Stress aus, indem es sie drei bis vier Stunden am Tag in kleinen Röhrchen mit Löchern für den Luftstrom über einen Zeitraum von acht Tagen einsperrte.
Anschließend unterwarfen sie die Mäuse dem Saccharose-Präferenztest, der häufig in Laboratorien durchgeführt wird. Forscher stellen fest, dass Mäuse, wenn Sie zwischen Wasser und Wasser mit gelöstem Zucker wählen, normalerweise Zuckerwasser verwenden. Chronisch gestresste Mäuse verlieren jedoch diese Präferenz, ebenso wie Menschen, die an Depressionen leiden, die Freude an ihrem Leben verlieren.
Malenka berichtet, dass die stressige Begrenzung die Präferenz der Mäuse für Zuckerwasser gegenüber normalem Wasser deutlich verringert hat. Die Tiere verloren auch etwa fünf bis zehn Prozent ihres Körpergewichts, ein weiteres häufiges Symptom für Depressionen, sagte er.
Die Forscher verwendeten auch elektrophysiologische, biochemische und Gentransfertechniken, um die genauen Schaltkreise des Gehirns zu bestimmen, die an den stressinduzierten Verhaltensänderungen bis auf die molekulare Ebene beteiligt sind.
Zum Beispiel untersuchten die Wissenschaftler die Nervenzellen im Nucleus accumbens, die Rezeptoren für Melanocortin enthalten.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass sowohl chronischer Stress als auch die direkte Verabreichung von Melanocortin die Signalstärke einiger der winzigen elektrochemischen Kontakte, die als Synapsen bekannt sind, auf einer Reihe von Nervenzellen im Nucleus accumbens, die Rezeptoren für Melanocortin enthalten, verringerten. Wenn diese Rezeptoren entfernt wurden, verursachte derselbe stressige Einschluss keine Veränderungen mehr in den Synapsen dieser Nervenzellen.
Gleichzeitig wurde trotz der einwöchigen stressigen Erfahrung die Zuckerpräferenz der Mäuse wieder normalisiert und die Tiere verloren kein Gewicht mehr.
Die Forscher ersetzten dann Wasser durch Kokain. Sie erzielten mit Kokain die gleichen Ergebnisse wie in ihren früheren Experimenten, was ein weiterer Beweis dafür ist, dass die durch chronischen Stress verursachten Veränderungen im Gehirn aufgrund der Melanocortin-Wirkung dazu führen, dass ein Tier seine Fähigkeit verliert, Vergnügen zu erleben, sagten die Forscher.
Darüber hinaus haben Malenka und seine Mitarbeiter gezeigt, dass der Gehirnkreislauf, der die depressionsähnliche Nachricht von Melanocortin an die Belohnungsschaltung überträgt, unabhängig von der Schaltung funktioniert, die dafür verantwortlich ist, dass eine Maus aufgibt, wenn das Spiel zu schwierig wird. Die Manipulation des Melanocortin-assoziierten Weges im Nucleus accumbens hatte keinen Einfluss auf die Leistung der Mäuse im Zwangsschwimmtest. Die gestressten Mäuse gaben genauso leicht auf, wenn die Melanocortinrezeptoren in ihrem Nucleus accumbens erschöpft waren, als wenn sie erschöpft waren waren nicht.
Der Melanocortin-Weg sei bereits für Pharmaunternehmen von Interesse, sagte Malenka, da er anscheinend an Appetitstörungen beteiligt sei. Dies bedeutet, dass Unternehmen bereits über Melanocortin-Mimetika und -Inhibitoren verfügen, die in klinischen Tests verwendet werden könnten, um festzustellen, ob die Behandlung des Melanocortin-Signals von Patienten die Anhedonie lindert, sagte er.
Dies könnte Auswirkungen haben, die über die Behandlung von Depressionen hinausgehen, da sich Anhedonie in anderen neuropsychiatrischen Syndromen wie Schizophrenie sowie bei todkranken Menschen manifestiert, die die Hoffnung aufgegeben haben, schloss er.
Quelle: Stanford University Medical Center
