Jahrhunderte altes Medikament zur kurzfristigen Verbesserung der Autismus-Symptome

Eine kleine, randomisierte klinische Studie entdeckte, dass ein jahrhundertealtes Medikament namens Suramin kurzfristig die Kernsymptome von Autismus verbesserte.

Forscher der San Diego School of Medicine der Universität von Kalifornien sagen, dass das Medikament ursprünglich zur Behandlung der durch Parasiten verursachten Schlafkrankheit und Blindheit in Afrika zu Beginn des 20. Jahrhunderts entwickelt wurde.

Der Erstautor Dr. Robert K. Naviaux, Professor für Medizin, Pädiatrie und Pathologie an der UC San Diego School of Medicine, und Kollegen führten die neuartige doppelblinde, placebokontrollierte Sicherheitsstudie mit 10 Jungen im Alter von 5 bis 14 Jahren durch Jahre, alle mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD) diagnostiziert.

ASD umfasst eine Gruppe von Entwicklungsstörungen, die häufig durch Kommunikations- und Sprachschwierigkeiten, sich wiederholende Verhaltensweisen und Unfähigkeit, Kontakte zu knüpfen, gekennzeichnet sind. Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten schätzen, dass ASD bei 1 von 68 Kindern auftritt, wobei die Erkrankung bei Jungen viermal häufiger auftritt als bei Mädchen.

ASD hat keine einzige bekannte Ursache, kann jedoch sowohl genetische Probleme als auch Umweltfaktoren wie Virusinfektionen, Schadstoffe oder Komplikationen während der Schwangerschaft betreffen. Eines der Ziele der Studie war es, die Zellgefahrenhypothese als mögliche vereinheitlichende Theorie zu testen, die zur Entwicklung von ASD beiträgt.

In der Studie veröffentlicht in der Annalen der klinischen und translationalen NeurologieFünf der 10 Jungen erhielten eine einzige intravenöse Infusion von Suramin. Die anderen fünf Jungen erhielten ein Placebo.

Die Studie folgte früheren Tests in einem Mausmodell für Autismus, bei dem eine Einzeldosis Suramin vorübergehend die Symptome der neurologischen Störung umkehrte.

Die Ergebnisse beim Menschen waren gleichermaßen bemerkenswert, obwohl der Zweck der Studie im Wesentlichen darin bestand, die zugrunde liegende Theorie der Forscher über eine einheitliche Ursache für Autismus zu testen und die Sicherheit von Suramin zu bewerten.

Derzeit ist Suramin keine zugelassene Behandlung von ASD. Tatsächlich gibt es keine zugelassenen Medikamente zur Behandlung der Kernsymptome von ASD.

Alle fünf Jungen, die die Suramin-Infusion erhielten, zeigten Verbesserungen in Bezug auf Sprache und soziales Verhalten, eingeschränktes oder sich wiederholendes Verhalten und Bewältigungsfähigkeiten.

Die Bewertung der Verbesserungen basierte auf Beobachtungsuntersuchungen und Interviews unter Verwendung standardisierter Tests und Fragebögen, wie dem Autism Diagnostic Observation Schedule, 2. Auflage (ADOS-2), dem Expressive One Word Picture Vocabulary Testing (EOWPWT) und der Aberrant Behavior Checklist (ABC). , die Checkliste zur Bewertung der Autismusbehandlung (ATEC), den Fragebogen zum repetitiven Verhalten (RBQ) und den Fragebogen zur klinischen globalen Impression (CGI).

Um eine Fehlinterpretation der natürlichen täglichen Variationen der Symptome zu minimieren, wurden die Eltern gebeten, ein Symptom nur dann als im 6-Wochen-CGI verändert zu markieren, wenn das Symptom mindestens eine Woche anhielt. Die Forscher fanden heraus, dass die ADOS-2-Werte in der Suramin-Behandlungsgruppe nach sechs Wochen verbessert waren, nicht jedoch in der Placebo-Gruppe.

Insbesondere verbesserten sich die ADOS-2-Werte in der Suramin-Gruppe um -1,6 Punkte, änderten sich jedoch im Placebo nicht. Kinder mit einem ADOS-2-Wert von 6 oder weniger haben möglicherweise mildere Symptome, erfüllen jedoch nicht mehr die formalen diagnostischen Kriterien für ASD.

Eine Punktzahl von 7 bis 8 zeigt an, dass sich das Kind im Autismus-Spektrum befindet. Neun und höher klassifiziert das Kind als autistisch.

Die Behandlung mit Suramin war auch mit Verbesserungen der ABC-, ATEC- und CGI-Messungen verbunden, nicht jedoch mit der RBQ. Die am meisten veränderten Verhaltensweisen, so die Autoren, waren soziale Kommunikation und Spiel, Sprache und Sprache, Ruhe und Konzentration, sich wiederholende Verhaltensweisen und Bewältigungsfähigkeiten.

Die teilnehmenden Familien berichteten auch über Vorteile bei den Kindern, die Suramin erhielten. "Wir haben bei unserem Sohn nach Suramin Verbesserungen gesehen, die wir noch nie zuvor gesehen haben", sagte der Elternteil eines 14-Jährigen, der seit 12 Jahren keinen vollständigen Satz mehr gesprochen hatte.

„Innerhalb einer Stunde nach der Infusion begann er mehr Augenkontakt mit dem Arzt und den Krankenschwestern im Raum aufzunehmen. Es gab manchmal eine neue Ruhe, aber auch mehr Emotionen zu anderen Zeiten. Er begann Interesse daran zu zeigen, mit seinem 16-jährigen Bruder Verstecken zu spielen. Er fing an zu üben, neue Geräusche im Haus zu machen. Er fing an, seinen Vater mehr zu suchen.

„Wir haben jede neue Behandlung seit über 10 Jahren ausprobiert. Nichts ist all den Veränderungen in der Sprache und der sozialen Interaktion und den neuen Interessen, die wir nach Suramin gesehen haben, nahe gekommen. Wir haben gesehen, wie unser Sohn in nur sechs Wochen fast drei Jahre in der Entwicklung war. “

Naviaux, Co-Direktor des Mitochondrial and Metabolic Disease Center an der UC San Diego, glaubt, dass ASD - und mehrere andere chronische Erkrankungen, einschließlich des chronischen Müdigkeitssyndroms und einiger Autoimmunerkrankungen - durch metabolische Dysfunktion oder gestörte Kommunikation zwischen Zellen in den USA verursacht werden Gehirn, Darm und Immunsystem.

Insbesondere wird diese Funktionsstörung durch eine abnormale Persistenz der Zellgefahrenreaktion (CDR) verursacht, eine natürliche und universelle zelluläre Reaktion auf Verletzungen oder Stress.

"Der Zweck von CDR ist es, die Zelle zu schützen und den Heilungsprozess anzukurbeln", sagte Naviaux, indem die Zelle im Wesentlichen ihre Membranen verhärtet, die Interaktion mit Nachbarn beendet und sich in sich zurückzieht, bis die Gefahr vorüber ist.

"Aber manchmal bleibt CDR stecken", sagte Naviaux.

„Dies verhindert den Abschluss des natürlichen Heilungszyklus und kann die Art und Weise, wie die Zelle auf die Welt reagiert, dauerhaft verändern. In diesem Fall verhalten sich die Zellen so, als wären sie immer noch verletzt oder in unmittelbarer Gefahr, obwohl die ursprüngliche Ursache der Verletzung oder Bedrohung verstrichen ist. “

Auf molekularer Ebene wird die zelluläre Homöostase oder das zelluläre Gleichgewicht verändert, wodurch eine abnormale zelluläre Reaktion entsteht, die zu chronischen Krankheiten führt. "Wenn dies während der frühkindlichen Entwicklung geschieht", sagte Naviaux, "verursacht es Autismus und viele andere chronische Kindheitsstörungen."

Suramin hemmt die Signalfunktion von Adenosintriphosphat (ATP), einem Nukleotid oder kleinen Molekül, das von zellulären Mitochondrien produziert und als Gefahrensignal aus der Zelle freigesetzt wird. Wenn CDR aktiviert ist, ähnelt die Wirkung von extrazellulärem ATP einer Warnsirene, die niemals aufhört.

Suramin hemmt laut Naviaux die Bindung von ATP und ähnlichen Molekülen an wichtige purinerge Rezeptoren. Es bringt die Sirene zum Schweigen. "Das Signalisieren, dass der Zellkrieg vorbei ist, die Gefahr vorüber ist und die Zellen zu Friedensjobs wie normaler Neuroentwicklung, Wachstum und Heilung zurückkehren können."

"Es gibt Hinweise, die in den letzten 10 bis 15 Jahren gesammelt wurden, dass Kinder mit ASD oxidativen Stress zeigen können, ein Ergebnis der Reaktion auf Zellgefahren", sagte Pat Levitt, Ph.D., Simms / Mann-Lehrstuhl für Entwicklungsneurogenetik bei Kindern Krankenhaus Los Angeles und WM Keck Provost Professor für Neurogenetik an der Keck School of Medicine der University of Southern California.

"Dies kann sich darauf auswirken, wie gut Neuronen und Schaltkreise funktionieren", sagte er. "Warum dies bestimmten Schaltkreisen Probleme bereiten würde, die bestimmte Verhaltensweisen vermitteln, wie z. B. soziale Kommunikation, ist unklar. Aus diesem Grund ist es wichtig zu verstehen, wie genetische Risiken und Umweltfaktoren zusammen das Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen erhöhen."

Levitt war nicht an der Studie beteiligt.

"Wir hatten vier nonverbale Kinder in der Studie", sagte Naviaux, "zwei 6-jährige und zwei 14-jährige. Der Sechsjährige und der 14-Jährige, die Suramin erhielten, sagten die ersten Sätze ihres Lebens etwa eine Woche nach der einzelnen Suramininfusion. Dies geschah bei keinem der Kinder, denen das Placebo verabreicht wurde. “

Darüber hinaus sagte Naviaux: „Während der Zeit, in der die Kinder Suramin erhielten, nahmen die Vorteile all ihrer üblichen Therapien und Anreicherungsprogramme dramatisch zu.

Sobald Suramin die Hindernisse für die Entwicklung beseitigt hatte, stieg der Nutzen von Sprachtherapie, Ergotherapie, angewandter Verhaltensanalyse und sogar von Spielen mit anderen Kindern während der Schulpause sprunghaft an. Suramin war synergistisch mit ihren anderen Therapien. “

Naviaux und Kollegen glauben nicht, dass CDR die Ursache für ASD ist, sondern vielmehr ein auslösender Faktor, der sich mit anderen Elementen wie Genetik oder Umweltgiften verbindet. Und Suramin ist zu diesem Zeitpunkt nicht die ultimative Antwort.

Im Gegensatz zur Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit, bei der über einen bestimmten Zeitraum mehrere höhere Suramin-Dosen verabreicht werden und die häufig zu einer Reihe von Nebenwirkungen führt, die von Übelkeit und Durchfall bis hin zu niedrigem Blutdruck und Nierenproblemen reichen, gaben die Forscher an, dass die Einzeldosis niedrig ist von Suramin, das in der ASD-Studie verwendet wurde, verursachte keine schwerwiegenden Nebenwirkungen über einen vorübergehenden Hautausschlag hinaus.

Der therapeutische Nutzen von Suramin war jedoch nur vorübergehend: Die Verbesserungen der kognitiven Funktionen und Verhaltensweisen der behandelten Jungen erreichten ihren Höhepunkt und ließen nach einigen Wochen allmählich nach, als die Einzeldosis Suramin nachließ.

Naviaux ist der Ansicht, dass das wichtigste Ergebnis der Studie darin besteht, dass Suramin in größeren, vielfältigeren Kohorten von Personen mit ASD getestet werden sollte.

"Diese Arbeit ist neu und diese Art der klinischen Prüfung ist teuer", sagte er. „Wir hatten nicht genug Geld, um eine größere Studie durchzuführen. Und selbst mit der Finanzierung, die wir aufbringen konnten, mussten wir 500.000 USD Schulden machen, um den Prozess abzuschließen. “

Größere und längere Studien würden mehrere Dosen Suramin über längere Zeiträume umfassen, sodass die Forscher abbilden können, ob Verbesserungen fortgesetzt werden oder ob ungewöhnliche Nebenwirkungen auftreten, wenn die Teilnehmerzahlen höher sind.

Andrew W. Zimmerman, MD, ein klinischer Professor für Pädiatrie und Neurologie am UMass Memorial Medical Center, der nicht an der Suramin-Studie beteiligt war, aber ähnliche Forschungsarbeiten durchführt, beschrieb die Studienergebnisse als „sehr ermutigend für den Bereich Autismus, nicht nur für die positiven Wirkungen von Suramin bei den Kindern, die das Medikament erhalten haben, aber auch zur Bestätigung der wichtigen "Zellgefahrenreaktion".

„Wie die Autoren hervorheben, wurden bei ASD viele genetische Varianten gefunden, aber nur wenige haben zu spezifischen Behandlungen geführt. Die CDR enthält eine Reihe von Stoffwechselwegen, die durch eine Reihe genetischer Mutationen oder durch Umweltfaktoren beeinflusst werden können, die epigenetisch Auswirkungen haben - über die Gene selbst hinaus. “

Die Food and Drug Administration hat kein Suramin für therapeutische Zwecke in den USA zugelassen. Es ist nicht im Handel erhältlich.

Naviaux stellte fest, dass neue Studien beweisen könnten, dass Suramin keine wirksame ASD-Behandlung ist. Die Vorteile könnten sich langfristig als zu begrenzt erweisen, oder es könnte ein inakzeptables Sicherheitsproblem auftreten.

Aber "auch wenn Suramin selbst nicht das beste Antipurinergikum gegen Autismus ist, haben unsere Studien dazu beigetragen, den Weg für die Entwicklung neuer Antipurinergika zu ebnen, die möglicherweise noch besser sind", sagte Naviaux. „Vor unserer Arbeit wusste niemand, dass purinerge Signalanomalien ein Teil von Autismus sind. Jetzt tun wir es und neue Medikamente können rational und systematisch entwickelt werden. “

Levitt von USC stimmte zu. „Die Suramin-Pilotstudie ist zu klein, um spezifische Schlussfolgerungen über die Behandlung zu ziehen, aber es besteht kein Zweifel daran, dass die Pilotstudie positive Ergebnisse für alle fünf Kinder berichtet, die die Medikamente erhalten haben.

Die Ergebnisse liefern eine starke Begründung für die Entwicklung einer größeren Studie, in der funktionelle Verbesserungen bei Kindern eingehender untersucht werden können. “

Quelle: Universität von Kalifornien - San Diego / EurekAlert

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