Familienstudie zeigt genetische Komplexität von Autismus

Eine neue Studie zeigt, dass das Muster der genetischen Faktoren, die mit Autismus bei Geschwistern verbunden sind, ein anderes Muster ist als das in Familien mit nur einem betroffenen Kind.

Wissenschaftler der University of California in Los Angeles konzentrierten sich auf genetische Veränderungen, die als Kopienzahlvariationen (CNVs) bezeichnet werden und Verluste oder Gewinne normaler DNA darstellen.

Frühere Forschungen haben nicht vererbte CNVs, die als Defekte in der Spermien- oder Eizelle, aus der das betroffene Kind stammt, entstehen, mit einer Autismus-Spektrum-Störung bei Kindern in Verbindung gebracht, deren Geschwister nicht betroffen sind.

Die Forschungsergebnisse entdeckten mehr als ein Dutzend neue Gene, die mit dem Risiko von Autismus-Spektrum-Störungen zusammenhängen. Dieses Wissen unterstreicht die Komplexität genetischer Faktoren bei den Störungen.

Die Ergebnisse liefern ein besseres Bild davon, wie genetische Variation zu Autismusstörungen beiträgt, und könnten möglicherweise auf ein mögliches neues Ziel für zukünftige Therapien hinweisen.

Die Studie erscheint in der American Journal of Human Genetics.

Die Forscher fanden heraus, dass bei Kindern mit einer Autismus-Spektrum-Störung, die Geschwister mit Autismus-Störungen haben, vererbte Variationen der Kopienzahl einen stärkeren Einfluss hatten als nicht vererbte CNVs. Dies wurde erwartet, war aber zuvor nicht nachgewiesen worden.

Obwohl die Forscher erwarteten, dass vererbte Faktoren in Familien, in denen mehr als ein Kind an einer Autismus-Spektrum-Störung leidet, eine größere Rolle zu spielen scheinen, waren sie von einer weiteren Beobachtung in diesen Familien überrascht. Insbesondere wenn ein betroffenes Kind eine vererbte genetische Variation aufweist, von der bekannt ist, dass sie ein Risikofaktor für Autismus-Spektrum-Störungen ist, ist es selten der Fall, dass alle betroffenen Geschwister dieselbe Variation aufweisen.

"Es ist eigentlich eher die Ausnahme als die Regel", sagte der leitende Ermittler Dr. Daniel Geschwind, ein angesehener Professor für Humangenetik an der David Geffen School of Medicine der University of California in Los Angeles.

„So gibt es zum Beispiel Familien, in denen nur zwei von drei Kindern das seltene CNV haben, das von den Eltern geerbt wurde, bei denen jedoch alle eine Autismusstörung diagnostiziert wurde. Man hätte erwarten können, dass alle drei diesen Hauptrisikofaktor erben. “

Die Studie entstand aus einem langjährigen Projekt von Geschwind und Mitarbeitern zur Erfassung von DNA- und klinischen Daten zu Familien mit mehr als einem Kind mit Autismus-Spektrum-Störung.

Diese werden als "Multiplex-Familien" bezeichnet. Die meisten autismusgenetischen Studien haben sich auf Familien mit nur einem betroffenen Kind konzentriert, die als „Simplex-Familien“ bezeichnet werden, da die Forscher vorausgesagt haben, dass bestimmte Arten von krankheitsbedingten DNA-Veränderungen in solchen Familien im Prinzip leichter zu erkennen sind.

Mutliplex-Familien sind nicht üblich und machen etwa 11 Prozent der Familien mit Kindern mit einer Autismus-Spektrum-Störung aus. Aus diesem Grund hat der Mangel an Untersuchungen möglicherweise das Bild verzerrt, wie DNA-Veränderungen zu Autismusstörungen beitragen.

Am offensichtlichsten ist zu erwarten, dass Fälle von Autismus-Spektrum-Störungen, die bei Geschwistern diagnostiziert wurden und in der Familie zu liegen scheinen, eher auf vererbbare genetische Variationen als auf nicht vererbte CNVs zurückzuführen sind. Erblichkeit ist das Ausmaß, in dem genetische Unterschiede zu beobachteten physischen Unterschieden beitragen.

Eine mögliche Erklärung für die Feststellung, dass autistische Geschwister in einer Familie normalerweise nicht alle die gleiche krankheitsbedingte genetische Variation aufweisen, ist laut Geschwind, dass der Blitz tatsächlich zweimal eingeschlagen hat. Das heißt, eine unglückliche nicht vererbte Mutation kann für eine Autismus-Spektrum-Störung bei einem Kind verantwortlich sein, dem vererbte Risikofaktoren bei Geschwistern fehlen.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass die Autismus-Spektrum-Störung bei den Geschwistern hauptsächlich durch andere, schwer zu findende Faktoren verursacht wird. Beispielsweise können in vielen Genen häufige oder seltene vererbte Variationen auftreten, die dann die Schwere der Störung beeinflussen können.

Die Analyse basiert auf der endgültigen Sammlung von Daten zu 1.532 ASD-Familien, die als Autism Genetic Resource Exchange bekannt ist.Ungefähr 80 Prozent der Familien in der Datenbank sind Multiplexer.

"Dies ist die größte Studie dieser Art in Familien mit Kindern mit multipler Autismus-Spektrum-Störung. Sie zeigt, dass die Betrachtung solcher Familien bedeutende neue Erkenntnisse liefern kann", sagte Geschwind, der auch Professor für Neurologie und Psychiatrie ist.

Von den potenziellen neuen von den Forschern entdeckten Risikogenen für Autismus-Spektrum-Störungen ist eines von ihnen, NR4A2, mit einigen seltenen Fällen von Autismus-Störungen mit Verzögerungen bei den Sprachkenntnissen verbunden.

Die Sprachverbindung, so Geschwind, stimme mit einer früheren Erkenntnis seines Labors überein, dass NR4A2 im menschlichen Gehirn in Bereichen exprimiert wird, die an der Sprachentwicklung beteiligt sind, insbesondere im Temporallappen.

Geschwind betonte, dass die komplexen genetischen Grundlagen der Autismus-Spektrum-Störung in Multiplex-Familien durch größere Studien dieser Familien besser charakterisiert werden müssen. "Es gibt viele Multiplex-Familien, die darauf warten, untersucht zu werden, aber leider scheint es derzeit keine Anstrengungen zu geben, diese Familien in größerem Maßstab zu untersuchen", sagte Geschwind.

Der Hauptautor der Studie, der die meisten Analysen durchführte, war Virpi Leppa, Ph.D., ein Postdoktorand im Geschwind Laboratory aus Helsinki, Finnland.

Quelle: Universität von Kalifornien, Los Angeles