Zellentdeckungen könnten den Kampf gegen Demenz unterstützen

Wissenschaftler haben bisher unentdeckte Veränderungen identifiziert, die auf zellulärer Ebene bei Demenz und Motoneuronerkrankungen auftreten. Professor Chris Miller vom King's College London, Großbritannien, und sein Team untersuchten ein molekulares „Gerüst“, mit dem wichtige Teile der Körperzellen interagieren können.

Sie untersuchten die an dieser Struktur beteiligten Zellkomponenten, die als Mitochondrien und endoplasmatisches Retikulum (ER) bezeichnet werden. Mitochondrien produzieren Energie für die Zelle, und ER produziert Proteine ​​und speichert Kalzium für die Zellsignalisierung. Zusammen bilden sie enge strukturelle Verbindungen, die viele Zellfunktionen erleichtern.

Mitochondrien erhalten Kalzium, ein wichtiges Signalmolekül in Nervenzellen, von ER, damit sie Energie erzeugen können. Da jedoch zu viel Kalzium schädlich ist, muss der Kalziumfluss sehr sorgfältig kontrolliert werden.

Mitochondrien und ER sind häufig physikalisch durch Proteine ​​verbunden. Wenn die Kalziumsignale zwischen Mitochondrien und ER schief gehen, kann dies eine fronto-temporale Demenz, die zweithäufigste Form der Demenz, und neurodegenerative Erkrankungen wie die Amyotrophe Lateralsklerose (eine Form des Motoneurons) auslösen Krankheit). Die genauen Methoden, mit denen Mitochondrien und ER miteinander verbunden werden, waren bisher unklar.

Labortests zeigten, dass ein ER-Protein namens VAPB an ein mitochondriales Protein namens PTPIP51 bindet und das Verbindungsgerüst bildet. Wenn die Spiegel der Proteine ​​VAPB und PTPIP51 erhöht werden, bilden Mitochondrien und ER laut Team noch engere Bindungen.

In Tests an Mauszellen stellte das Team fest, dass höhere Spiegel eines Proteins namens TPD-43 zu einer Lockerung des Gerüsts zwischen ER und Mitochondrien führten. Dies stimmt mit früheren Befunden überein, dass ein Aufbau von TDP-43 häufig bei fronto-temporaler Demenz und Amyotropher Lateralsklerose zu beobachten ist.

Es kann auch den Krankheitsprozess in Nagetiertests beginnen. Darüber hinaus wird die Bedeutung von TDP-43 bei diesen Krankheiten durch Untersuchungen unterstrichen, die zeigen, dass Mutationen im TDP-43-Gen für die Zustände bei einigen Patienten verantwortlich sind.

"Auf molekularer Ebene laufen viele Prozesse bei Demenz und Motoneuronerkrankungen schief. Eines der Rätsel, mit denen wir konfrontiert sind, ist, ob es einen gemeinsamen Weg gibt, der diese verschiedenen Prozesse verbindet", sagt Professor Miller.

"Unsere Studie legt nahe, dass die Lockerung dieses 'Gerüsts' zwischen den Mitochondrien und dem ER in der Zelle ein Schlüsselprozess bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz oder Motoneuronerkrankungen sein kann."

Insbesondere scheint es, dass überschüssiges TDP-43 das ER-Mitochondrien-Gerüst durch Unterbrechung der Calcium-Signalwege schädigt.

Das Team hofft, dass ihre neuen Entdeckungen zu TDP-43 und der VAPB / PTPIP51-Wechselwirkung, die die ER-Mitochondrien-Verbindungen regulieren, dazu beitragen können, „ein potenzielles neues Ziel für die Entwicklung neuer Therapien für diese verheerenden Störungen zu schaffen“. Ihr Bericht wird in der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation.

Eine separate eingehende Studie über die Alzheimer-Krankheit und die Verbindung zwischen ER und Mitochondrien wurde von einem Team des Columbia University Medical Center, New York, NY, durchgeführt. Sie führten Labortests durch, die zeigten, dass „eine veränderte Kommunikation zwischen ER und Mitochondrien das Herzstück von ist Pathogenese der Alzheimer-Krankheit. “

Sie fügen hinzu, dass viele der Veränderungen bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, wie z. B. erhöhte Cholesterin- und Glukosespiegel, und Veränderungen der Zellmembranen "genau die Funktionen sind, die mit Verbindungen zwischen ER und Mitochondrien verbunden sind".

Diese Veränderungen treten routinemäßig bei Alzheimer-Patienten auf. Daher könnte die Kommunikation zwischen ER und Mitochondrien "eine bisher nicht erkannte und entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit spielen, die uns helfen könnte, diese verheerende Krankheit besser zu verstehen und potenzielle Ziele für neue Behandlungsstrategien zu beherbergen."

Weitere Forschungen wurden zur familiären Alzheimer-Krankheit durchgeführt. Dies ist eine seltene Form der Erkrankung, die tendenziell schwerwiegender ist und früh einsetzt (unter 65 Jahren). Auch bei diesen Patienten scheint die Interaktion zwischen ER und Mitochondrien beeinträchtigt zu sein. Dies scheint die Ursache für Probleme mit der motorischen Koordination in der Kleinhirnregion des Gehirns zu sein.

Andere Studien haben herausgefunden, dass die Kalziumsignale zwischen Mitochondrien und ER auch bei der Parkinson-Krankheit, der degenerativen Erkrankung des Nervensystems, schief gehen. Möglicherweise ist ein „Schurken“ -Protein namens Alpha-Synuclein schuld.

Es wurde in Mitochondrien / ER-Verbindungen in Zellproben und Gehirngewebe von Menschen und Mäusen beobachtet und es wurden klebrige Klumpen gebildet, die als Lewy-Körper bekannt sind und die betroffenen Nervenzellen verstopfen.

"Wir glauben, dass unsere Ergebnisse weitreichende Auswirkungen sowohl auf unser Verständnis von Alpha-Synuclein als auch auf die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen haben, die durch eine abnormale Anreicherung von Alpha-Synuclein gekennzeichnet sind", schreiben sie.

"Dies wird einen völlig neuen Weg für die Entwicklung von Medikamenten eröffnen, die diese wesentlichen Verbindungen bewahren."

Verweise

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