Opioidmedikamente wirken auf verschiedene Rezeptoren als die Opioide des Körpers

In einer neuen Studie entdeckten Forscher, dass pharmazeutische Opioide ihre Wirkung durch Bindung an Rezeptoren in Neuronen entfalten. Dies steht im Widerspruch zu früheren Theorien, wonach diese Medikamente nur auf die gleichen Oberflächenrezeptoren wie die natürlichen endogenen Opioide des Körpers wirkten.

Dieser Unterschied zwischen der Wechselwirkung von medizinisch verwendeten und natürlich hergestellten Opioiden mit Nervenzellen kann dazu beitragen, die Entwicklung von Schmerzmitteln zu steuern, die nicht zu Sucht oder anderen negativen Auswirkungen von Opioid-Medikamenten führen.

"Diese bahnbrechende Studie hat wichtige Unterschiede zwischen den Opioiden, die unser Gehirn auf natürliche Weise herstellt, und therapeutischen Opioiden aufgedeckt, die missbraucht werden können", sagte Nora D. Volkow, M.D., Direktorin des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch (NIDA).

"Diese Informationen können gewonnen werden, um die potenziellen Nebenwirkungen medizinisch verschriebener Opioide besser zu verstehen und um das endogene System zu manipulieren, um optimale therapeutische Ergebnisse ohne die ungesunden Nebenwirkungen von Toleranz, Abhängigkeit oder Sucht zu erzielen."

Sowohl natürlich vorkommende Opioide als auch medizinisch verwendete Opioide binden an den Mu-Opioid-Rezeptor, ein Mitglied einer weit verbreiteten Familie von Proteinen, die als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bekannt sind.

Jüngste Fortschritte beim Verständnis der dreidimensionalen Struktur von GPCRs haben es Wissenschaftlern ermöglicht, einen neuen Typ von Antikörper-Biosensor zu entwickeln, der als Nanokörper bezeichnet wird und bei Aktivierung eines GPCR ein Fluoreszenzsignal erzeugt. Auf diese Weise können Wissenschaftler Chemikalien verfolgen, während sie sich durch Zellen bewegen und auf Reize reagieren.

Mit diesem Nanokörper zeigten die Wissenschaftler zunächst, dass Rezeptormoleküle in die Zelle innerhalb eines sogenannten Endosoms gelangen, wenn ein natürlich vorkommendes Opioid an den Mu-Rezeptor auf der Oberfläche eines Neurons bindet und diesen aktiviert. Dort bleibt der mu-Rezeptor über einen Zeitraum von mehreren Minuten aktiviert, was selbst eine neue Entdeckung war, da zuvor angenommen wurde, dass der Opioidrezeptor nur auf der Oberfläche von Nervenzellen aktiviert wird.

Proteine, die mit Rezeptoren auf der Zelloberfläche interagieren, steuern eine Vielzahl von biologischen Prozessen und bieten Ziele für therapeutische Interventionen.

In Bezug auf pharmazeutische Opioide machten die Wissenschaftler jedoch zwei zusätzliche Entdeckungen. Erstens fanden sie heraus, dass es zwischen verschiedenen Opioid-Medikamenten signifikante Unterschiede gibt, wie stark sie die Rezeptoraktivierung in Endosomen induzieren.

Zweitens induzieren die Opioid-Medikamente in einer internen Zellstruktur, die als Golgi-Apparat im Hauptkörper des Neurons bekannt ist, auf einzigartige Weise innerhalb von zehn Sekunden eine schnelle Nanokörpersignalisierung. Weitere Untersuchungen zeigten, dass therapeutische Opioide auch Mu-Opioid-Rezeptoren in verwandten Strukturen, die als Golgi-Außenposten bekannt sind, in den langen, verzweigten Strukturen von Neuronen auf einzigartige Weise aktivieren.

"Wir waren überrascht zu sehen, dass Medikamente wie Morphin Opioidrezeptoren an einem Ort aktivieren, an dem natürlich vorkommende Opioide dies nicht tun", sagte Dr. Mark von Zastrow, leitender Autor der Studie.

Basierend auf diesen Erkenntnissen nehmen die Wissenschaftler an, dass pharmazeutische Opioide die normale Zeit und räumliche Abfolge der Aktivierung und Signalübertragung von Mu-Opioid-Rezeptoren verzerren.

Diese Verzerrung kann helfen, die unerwünschten Nebenwirkungen von Opioid-Medikamenten zu erklären und neue Wege für die Entwicklung von Wirkstoffen aufzuzeigen, die nicht zur Sucht oder zu anderen Nebenwirkungen führen, die häufig mit diesen Medikamenten verbunden sind.

"Dieser neue Biosensor öffnet uns die Augen für ein bisher unbekanntes Maß an Diversität und Spezifität bei den zellulären Wirkungen von Opioiden", sagte Dr. Miriam Stoeber, die Erstautorin der Studie.

Quelle: Nationales Institut für Drogenmissbrauch