Warum Demenzmedikamente im Labor wirken, aber nicht beim Menschen
In einer neuen Studie, online in der Zeitschrift berichtet StammzellenberichteForscher liefern interessante Hinweise auf die Fehler.
In dem Artikel schlagen Experten vor, warum nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), die molekulare Anzeichen der Alzheimer-Krankheit in Zell- und Tiermodellen erfolgreich behandelt haben, in klinischen Studien letztendlich versagten.
Sie entdeckten, dass, obwohl die Verbindungen in nicht-neuronalen Zelllinien wirken, die typischerweise beim Screening von Arzneimitteln verwendet werden, menschliche Neuronen gegen diese Klasse von Arzneimitteln resistent sind.
"Die Ergebnisse unserer Studie sind für zukünftige Ansätze zur Arzneimittelentwicklung von Bedeutung, da sie implizieren, dass Studien zum Screening und zur Validierung von Verbindungen möglicherweise viel zuverlässiger sind, wenn sie unter Verwendung des von der betreffenden Krankheit betroffenen menschlichen Zelltyps durchgeführt werden", sagte Oliver Brüstle, Senior -autorisierte die Studie mit Kollegen Philipp Koch, MD
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz bei älteren Menschen. Derzeit gibt es jedoch keine wirksamen Medikamente, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen, zu verlangsamen oder zu verhindern.
Alzheimer ist durch die Anreicherung von Verbindungen, die als Aβ-Peptide bezeichnet werden, im Gehirn gekennzeichnet. Es wird angenommen, dass dieser Prozess eine fortschreitende Neurodegeneration und Demenz verursacht.
Längere Aβ42-Peptide aggregieren tendenziell mehr als kürzere Aβ40-Peptide, und ein hohes Verhältnis von Aβ42 zu Aβ40 wird als Biomarker für die Alzheimer-Krankheit verwendet.
Es wurde festgestellt, dass NSAIDs die Aß-Verarbeitung hemmen, was zu verringerten Aß42 / 40-Verhältnissen in mehreren Zell- und Tiermodellen der Krankheit führt.
Aus bisher unbekannten Gründen konnten diese Medikamente das Fortschreiten der Krankheit in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 nicht verzögern.
Brüstle und Koch haben dieses Rätsel erneut aufgegriffen und zum ersten Mal direkt die Wirksamkeit von NSAIDs in menschlichen Neuronen getestet.
Sie verwendeten einen induzierten Stammzellansatz, bei dem Hautzellen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit entnommen, diese Zellen in embryonale Stammzellen umprogrammiert und dann in Neuronen umgewandelt wurden.
Diese Neuronen zeigten hohe Aβ42 / Aβ40-Verhältnisse, die nicht auf therapeutisch relevante Konzentrationen von NSAIDs reagierten.
Im Gegensatz dazu reagierten häufig verwendete nicht-neuronale Zelllinien, die typischerweise beim Wirkstoff-Screening eingesetzt werden, stark, was fälschlicherweise auf die Wirksamkeit der Wirkstoffe hinweist.
"Die Ergebnisse zeigen, wie wichtig es ist, Verbindungen direkt in authentischen menschlichen Zellen zu testen", sagte Dr. Jerome Mertens, Hauptautor der Studie.
„Bis vor kurzem war es schwierig, native menschliche Neuronen für Drogentests im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen zu erhalten.
Mit den jüngsten Fortschritten in der Stammzellentechnologie ist es möglich geworden, aus einzelnen Patienten praktisch unbegrenzt viele menschliche Neuronen zu erzeugen “, sagt Brüstle.
"Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse die Verwendung von aus Stammzellen stammenden Neuronen für das Wirkstoff-Screening im Bereich neurologischer Störungen fördern werden."
Quelle: Cell Press
