Leistungsstarker Genregulator bei Schizophreniepatienten unterexprimiert
Forscher haben herausgefunden, dass microRNAs - winzige Moleküle, die die Genexpression unterstützen - im Gehirn von Patienten mit Schizophrenie unterexprimiert sind. Es wurde festgestellt, dass eines dieser Moleküle, bekannt als miR-9, eine Schlüsselrolle beim Risiko für die Krankheit spielt. Dieses spezielle Molekül steuert die Aktivität von Hunderten von Genen.
Die Forscher stellten fest, dass miR-9 in Zellen von vier schizophrenen Patienten im Vergleich zu sechs Kontrollpersonen signifikant unterexprimiert war. Die Ergebnisse wurden auch in einer größeren Stichprobe von zehn schizophrenen Patienten im Kindesalter und zehn Kontrollpersonen wiederholt.
"Schizophrenie ist eine sehr komplexe Erkrankung, von der angenommen wird, dass sie stark genetisch beeinflusst ist. Es gibt wahrscheinlich mehr als 1.000 Gene, die zu ihrer Entwicklung beitragen, von denen einige oder viele einzelne Patienten betreffen", sagte die leitende Co-Autorin Kristen Brennand, Ph.D. ., Assistenzprofessor für Psychiatrie, Icahn School of Medicine am Berg Sinai.
"Je besser wir in der Lage sind, die Teile dieses sehr schwierigen Puzzles zu füllen, desto mehr können wir über die Behandlung und noch besser über die Prävention nachdenken."
Die von miR-9 kontrollierten Gene scheinen eine Rolle bei der fetalen Entwicklung von Neuronen zu spielen und zu entscheiden, wo sich diese Neuronen schließlich im Gehirn niederlassen werden. Wenn diese Gene nicht so aktiv sind, wie sie sein sollten, wird das Gehirn wahrscheinlich falsch verdrahtet sein, schlagen die Forscher vor.
Neuere Forschungen legen auch nahe, dass viele Gene, die mit Schizophrenie in Verbindung gebracht werden, dazu neigen, Gene zu sein, die während der Entwicklung des Fötus exprimiert werden - obwohl Schizophrenie normalerweise im Erwachsenenalter symptomatisch wird.
"Die Idee, dass Kinder mit Schizophrenie geboren werden, sollte die Eltern entlasten", sagte Brennand. "Dies ist eine Erbkrankheit, die in Familien auftritt, und es ist niemandes Schuld, dass jemand mit diesem genetischen Risiko geboren wurde."
Der langsame Fortschritt bei der Entschlüsselung von Schizophrenie beruht auf dem Mangel an lebendem Gehirngewebe, das untersucht werden muss. In dieser Studie hat das Forschungsteam einen neuen Ansatz entwickelt, der Fachwissen in Stammzellbiologie, Neurobiologie, Genomik und Systembiologie kombiniert. Sie nahmen Hautproben von Patienten, programmierten sie in induzierte pluripotente Stammzellen um und differenzierten diese Zellen dann in präzise Subtypen menschlicher Neuronen.
"Dies hat es uns ermöglicht zu fragen, wie und warum sich Neuronen, die von Schizophreniepatienten stammen, von denen unterscheiden, die von Menschen stammen, die von der Störung nicht betroffen sind", sagte Brennand.
"Das Ziel unserer Forschung ist es, nicht nur die genetischen Mechanismen zu verstehen, die zur Schizophrenie beitragen, sondern letztendlich eine Screening-Plattform zu entwickeln, mit der wir neue Therapeutika für die Behandlung dieser schwächenden Störung identifizieren können."
Die Forscher standen zu Beginn des Projekts vor einigen einzigartigen Herausforderungen: „miR-9 war nicht die einzige miRNA, die in Zellen von Schizophreniepatienten im Vergleich zu Kontrollpersonen unterschiedlich exprimiert wird“, sagte der Co-Autor Gang Fang PhD, ein Assistent Professor in der Abteilung für Genetik und Genomwissenschaften.
„Tatsächlich erreichten Dutzende von miRNAs statistische Signifikanz und wir wollten eine kleinere Anzahl von Schlüsselakteuren identifizieren. Wir haben einen systembiologischen Ansatz gewählt, bei dem wir die miRNA-Expression, die Genexpression, globale Genregulationsnetzwerke und proteomische Daten integriert haben. “
"Dieser Ansatz ergab Hinweise darauf, dass miR-9 neben der Expressionsänderung selbst die signifikanteste Änderung der regulatorischen Aktivität aufweist", sagte Fang. "Wir hoffen, dass dieser allgemeine Ansatz auch zur Entdeckung zusätzlicher genetischer Regulatoren von Schizophrenie und anderen Krankheiten beiträgt."
Die Forscher heben hervor, dass ihre neuen Erkenntnisse die Ergebnisse einer früheren Studie bestätigen, die am 9. März in veröffentlicht wurde JAMA Psychiatrie, bei dem ein genetisches Screening, das aus dem Blut von 35.000 Schizophrenie-Patienten entnommen wurde, entweder eine geringe Expression oder Mutationen in den Hunderten von Genen fand, die miR-9 kontrolliert.
Die neue Studie wird online in der Zeitschrift veröffentlicht Zellenberichte.
Quelle: Mount Sinai Hospital