Mausstudie: Mehrere Faktoren beeinflussen den postoperativen kognitiven Rückgang der Ältesten

Ein verwirrendes Problem in der medizinischen Gemeinschaft ist die Beobachtung, dass ältere Patienten nach einer Operation häufig ein trübes Denken haben, das Wochen oder sogar Monate dauern kann.

Das Problem ist wichtig, da Operationen bei älteren Patienten immer häufiger auftreten und kognitive Beeinträchtigungen von Anästhesisten zunehmend als häufige Nebenwirkung der Operation bei diesen Patienten anerkannt werden.

Früher dachten die Forscher, dass dieser kognitive Rückgang durch Anästhesie verursacht werden könnte, aber zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass eine erhöhte Entzündung im Gehirn nach einer Operation die wahrscheinlichere Ursache ist.

Eine neue Studie an Mäusen legt nahe, dass Gehirnentzündungen und kognitiver Rückgang nach einer Operation durch die speziellen Immunzellen des Gehirns ausgelöst werden, die als Mikroglia bezeichnet werden.

Mäuse, denen ein experimentelles orales Medikament verabreicht wurde, das die Mikroglia vor einer Operation vorübergehend erschöpft, scheiterten einige Tage nach der Operation viel seltener an Gedächtnistests, stellten Forscher der University of California in San Francisco (UCSF) fest.

Dieser Befund kann sehr bedeutsam sein, da er einen möglichen neuen Ansatz zur Verhinderung der Erkrankung beim Menschen nahe legt.

"Es gibt einen Einfluss auf das Gedächtnis im Mausmodell, der das widerspiegelt, was in Studien über postoperative kognitive Beeinträchtigungen beim Menschen beobachtet wurde, und wir können ihn durch eine Behandlung abmildern, die unserer Meinung nach für das Tier nicht schädlich ist", sagte Suneil Koliwad. MD, Ph.D.

„Als wir vor der Operation die Mikroglia erschöpft hatten, erinnerten sich die Mäuse nach der Operation viel besser als Mäuse, die das Medikament nicht erhielten. Darüber hinaus fanden wir im Hippocampus, einer Gehirnregion, die eine Schlüsselrolle im Gedächtnis spielt, viel weniger entzündliche Moleküle. “

Die Studie erscheint inJCI Insight, eine Online-Open-Access-Begleitpublikation zumJournal of Clinical Investigation.

Die Forscher erklären, dass einige neuere Studien ergeben haben, dass mehr als 10 Prozent der chirurgischen Patienten ab 60 Jahren drei Monate nach der Operation einen gewissen Grad an kognitiver Beeinträchtigung aufweisen. Die diagnostischen Kriterien für die Erkrankung sind jedoch noch nicht standardisiert, und Ursachen und Risikofaktoren werden noch untersucht.

Es wurde früher angenommen, dass eine postoperative kognitive Dysfunktion durch eine tiefe Anästhesie während der Operation verursacht wird. Zunehmende Evidenz verbindet den Zustand jedoch mit einer Entzündungsreaktion des Gehirns als Reaktion auf ein Gewebetrauma, das irgendwo im Körper auftritt - selbst Operationen, die physisch vom Gehirn entfernt sind, wie z. B. ein Hüftersatz, können diese Reaktion auslösen.

Studien haben gezeigt, dass bei normalerweise übermäßiger oder zu anhaltender Entzündung, wie dies bei älteren Menschen der Fall sein kann, die normalerweise schützende Reaktion die Wahrnehmung negativ beeinflussen kann.

"Frühere Studien zu postoperativen Entzündungen im Gehirn hatten sich darauf konzentriert, ob zirkulierende Immunzellen in das Gehirn eindringen und zum kognitiven Verfall beitragen", sagte Koliwad.

"Basierend auf unserer neuen Forschung wissen wir jetzt, dass die Mikroglia des Gehirns diese Reaktion initiieren und orchestrieren, einschließlich der Infiltration peripherer Immunzellen und des daraus resultierenden Gedächtnisverlusts."

In Experimenten, die von den UCSF-Postdoktoranden Xiaomei Feng (Ph.D.) und Martin Valdearcos (Ph.D.) durchgeführt wurden, untersuchten die Forscher, wie sich eine Operation auf die Kognition bei Mäusen auswirkt, deren Mikroglia experimentell erschöpft waren.

Normalerweise sind Mäuse, die vor der Operation in einer konditionierten Verhaltensaufgabe trainiert wurden, schlechter darin, sich drei Tage nach der Operation an die Aufgabe zu erinnern. Bemerkenswerterweise waren die Tiere vollständig gegen diese Form des kognitiven Rückgangs geschützt, als die Forscher 10 Mäusen sieben Tage lang eine medikamentöse Behandlung gaben, um die Mikroglia-Spiegel sieben Tage lang auf etwa fünf Prozent des Normalwerts zu senken.

"Diese Arbeit zeigt die zentrale Bedeutung von Mikroglia als Wandler für chirurgische Traumata in der Peripherie", sagte Maze, der auch William K. Hamilton Distinguished Professor für Anästhesie in der Abteilung für Anästhesie und perioperative Versorgung an der UCSF ist.

"Sie bestimmen die nachgeschalteten entzündlichen und neurologischen Folgen im Gehirn."

Das in der Studie verwendete experimentelle Medikament PLX5622 wird von Plexxikon Inc., einem in Berkeley, Kalifornien, ansässigen Biotech-Unternehmen, hergestellt und zielt auf ein Molekül ab, das als koloniestimulierender Faktor 1-Rezeptor (CSF1R) bezeichnet wird und das Mikroglia zum Überleben und Auffüllen benötigen oder erweitern Sie ihre Anzahl.

Wichtig ist, dass die Mikroglia-Depletion nicht mit einer verminderten chirurgischen Wundheilung oder mit veränderten Spiegeln von Immunzellen und Molekülen außerhalb des Gehirns verbunden war und die Mikroglia-Spiegel innerhalb von zwei Tagen nach Beendigung der PLX5622-Behandlung wieder normal wurden.

In dieser Studie untersuchten die UCSF-Forscher jedoch nicht mehr als eine Woche nach der Operation mögliche Langzeiteffekte der Mikroglia-Depletion.

"Unser Plan ist es, mehr präklinische Forschung zu betreiben, um das Potenzial dieses Ansatzes zu untersuchen, in der Hoffnung, dass er sich letztendlich nicht nur in der Chirurgie, sondern auch bei anderen Krankheiten, die zu einem kognitiven Rückgang führen, als klinisch anwendbar erweist", sagte Koliwad.

Quelle: Universität von Kalifornien, San Francisco