Das Schizophrenierisiko steigt, wenn kleine genetische Unterschiede kombiniert werden
In Kombination kann ein Unterschied zwischen einzelnen DNA-Buchstaben in zwei getrennten Genen laut Johns Hopkins-Forschern das Risiko für die Entwicklung einer Schizophrenie erhöhen.
Wissenschaftler hatten Schwierigkeiten, die Ursachen für psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie und Autismus zu bestimmen, da diese Störungen durch mehrere kleine genetische Veränderungen ausgelöst werden können, die die Störung allein möglicherweise nicht auslösen, in der richtigen Kombination jedoch Krankheiten verursachen können.
Es ist bekannt, dass schwerwiegende DNA-Unterschiede in den genetischen Buchstaben des DISC 1-Gens Schizophrenie und andere schwere psychische Störungen verursachen.
Diese großen Veränderungen sind jedoch ungewöhnlich und machen nicht die Mehrheit der Menschen mit Schizophrenie aus. Dennoch glauben Forscher, dass DISC1 ein Einstiegspunkt für die Untersuchung der Krankheitsursache ist, und Defekte in DISC1 in Kombination mit Defekten in anderen Genen können zur Störung beitragen.
"Wir haben die Funktion von zwei Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie interagieren, FEZ1 und DISC1, in Zellen und Tiermodellen untersucht, was darauf hindeutet, dass diese Proteine bei der Entwicklung des Gehirns von Erwachsenen zusammenarbeiten", sagt Guo-li Ming, M.D., Ph.D. Professor für Neurologie und Neurowissenschaften und Mitglied des Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.
"Als wir die genetischen Sequenzen von DISC1 und FEZ1 beim Menschen untersuchten, stellten wir fest, dass eine Kombination kleiner DNA-Veränderungen das Risiko für Schizophrenie erhöht."
Um festzustellen, ob FEZ1 und DISC1 bei der Entwicklung des Gehirns von Erwachsenen zusammenarbeiten, reduzierten die Wissenschaftler den FEZ1-Spiegel in neugeborenen Neuronen im Hippocampi erwachsener Mäuse und bewerteten die Zellen anschließend mit einem Mikroskop. Die Neuronen mit weniger FEZ1 sahen denen mit weniger DISC1 ähnlich; Sie waren größer und hatten längere Fühler, die sich ausdehnen und mit anderen nahe gelegenen Neuronen kommunizieren. Die Wissenschaftler stellten die Hypothese auf, dass diese Proteine in Neuronen zusammenarbeiten könnten, um die Zellgröße und die Fühlerlänge zu regulieren. Wenn etwas diesen Prozess stört, kann sich eine psychiatrische Erkrankung entwickeln.
Die Forscher analysierten auch aktuelle Fälle von Schizophrenie, um festzustellen, ob Kombinationen von Einzelbuchstaben-DNA-Veränderungen in DISC1 und FEZ1 Personen anfälliger für die Störung machten. Die Wissenschaftler untersuchten eine große Patientendatenbank, das Genetic Association Information Network, das von den National Institutes of Health erstellt wurde, um genomassoziierte Krankheiten zu identifizieren.
Mit statistischen Methoden untersuchten die Forscher vier verschiedene Einzelbuchstaben-DNA-Veränderungen in der FEZ1-Sequenz in 1.351 Fällen von Schizophrenie und 1.378 gesunden Personen. Sie fanden heraus, dass Einzelbuchstaben-DNA-Veränderungen in FEZ1 allein das Schizophrenierisiko nicht erhöhten. Als die Wissenschaftler jedoch die vier verschiedenen FEZ1-DNA-Buchstabenänderungen in Kombination mit der DISC1-Änderung einzelner DNA-Buchstaben untersuchten, von der bereits bekannt ist, dass sie das Schizophrenierisiko geringfügig erhöht, stellten sie fest, dass ein bestimmter FEZ1-DNA-Unterschied zusammen mit der DISC1-Änderung das Risiko für Schizophrenie drastisch erhöhte zweieinhalb Mal.
"Indem wir weiterhin die Wechselwirkungen von Schlüsselgenen untersuchen, die an Krankheiten in Zellen beteiligt sind, und die Ergebnisse mit Patientendatenbanken korrelieren, können wir beginnen, die genetischen Beiträge von psychiatrischen Störungen zu entschlüsseln, die uns zuvor ein Rätsel waren", sagt Hongiun Song, Ph.D. , Professor für Neurologie und Direktor des Stammzellprogramms am Institut für Zelltechnik. "Wenn wir Proteinsätze wie FEZ1 und DISC1 finden, die synergistisch zusammenarbeiten, um Krankheiten zu verursachen, erhalten wir auch neue Wirkstoffziele für die Entwicklung neuer Therapien."
Die Forschung wird in der Ausgabe vom 16. November von veröffentlicht Neuron.
Quelle: Johns Hopkins
