Wie Medikamente gegen Schizophrenie Samen des Widerstands säen
In der Studie, online in der Zeitschrift berichtet NaturneurowissenschaftenWissenschaftler untersuchten die externen genetischen Gründe (sogenannte epigenetische Faktoren), die eine Behandlungsresistenz gegen atypische Antipsychotika verursachen.
Die Verwendung von Antipsychotika ist der Standard für die Behandlung von Schizophrenie. Forscher der Mount Sinai School of Medicine berichten, dass 30 Prozent der Menschen mit Schizophrenie nicht auf derzeit verfügbare Behandlungen ansprechen.
Die Forscher entdeckten, dass ein Enzym im Gehirn von schizophrenen Patienten, das bei der Autopsie analysiert wurde, im Laufe der Zeit beginnt, die durch Antipsychotika verursachten anhaltenden chemischen Veränderungen zu kompensieren, was zu einer verminderten Wirksamkeit der Medikamente führt.
"Diese Ergebnisse sind bahnbrechend, da sie zeigen, dass Arzneimittelresistenzen durch die Medikamente verursacht werden können, die zur Behandlung von Schizophrenie verschrieben werden, wenn sie chronisch verabreicht werden", sagte Javier Gonzalez-Maeso, Ph.D., leitender Forscher der Studie.
Die Forscher fanden heraus, dass ein Enzym namens HDAC2 im Gehirn von Mäusen, die chronisch mit Antipsychotika behandelt wurden, stark exprimiert wurde, was zu einer geringeren Expression des Rezeptors namens mGlu2 und einem erneuten Auftreten psychotischer Symptome führte. Ein ähnlicher Befund wurde im postmortalen Gehirn von schizophrenen Patienten beobachtet.
Als Reaktion darauf verabreichte das Forscherteam eine Chemikalie namens Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA), die die gesamte Familie der HDACs hemmt. Diese Behandlung verhinderte die schädliche Wirkung des Antipsychotikums Clozapin auf die mGlu2-Expression und verbesserte auch die therapeutischen Wirkungen atypischer Antipsychotika in Mausmodellen.
Frühere Untersuchungen des Teams zeigten, dass eine chronische Behandlung mit dem Antipsychotikum Clozapin zu einer Unterdrückung der mGlu2-Expression im frontalen Kortex von Mäusen führt, einem Schlüsselbereich des Gehirns für Wahrnehmung und Wahrnehmung.
Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass diese Wirkung von Clozapin auf mGlu2 eine entscheidende Rolle bei der Einschränkung der therapeutischen Wirkung von Antipsychotika spielen könnte.
"Wir hatten zuvor festgestellt, dass die chronische Verabreichung von Antipsychotika biochemische Veränderungen im Gehirn verursacht, die die therapeutischen Wirkungen dieser Medikamente einschränken können", sagte Gonzalez-Maeso. "Wir wollten den molekularen Mechanismus identifizieren, der für diese biochemische Veränderung verantwortlich ist, und ihn als neues Ziel für neue Medikamente untersuchen, die die therapeutische Wirksamkeit von Antipsychotika verbessern."
Mitsumasa Kurita, Ph.D., Postdoktorand am Berg Sinai und Hauptautor der Studie, sagte: „Wir fanden heraus, dass atypische Antipsychotika einen Anstieg von HDAC2 im frontalen Kortex von Personen mit Schizophrenie auslösen, wodurch die Präsenz verringert wird von mGlu2 und begrenzt dadurch die Wirksamkeit dieser Medikamente. “
Aufgrund dieser Erkenntnisse entwickelt das Team von Gonzalez-Maeso derzeit Verbindungen, die HDAC2 als Zusatzbehandlung zu Antipsychotika spezifisch hemmen.
Quelle: Das Mount Sinai Krankenhaus / Mount Sinai School of Medicine
