Neue Forschungspunkte zur Rolle von Cholesterin bei Alzheimer

Die molekulare Struktur eines an der Alzheimer-Krankheit beteiligten Proteins - und die überraschende Entdeckung, dass es Cholesterin bindet - könnte laut neuen Forschungen zu neuen Therapien für die Krankheit führen.

Charles Sanders, Ph.D., Professor für Biochemie, und Kollegen an der Vanderbilt University haben kürzlich die Struktur eines Teils des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) bestimmt - der Quelle von Amyloid-Beta, das die Alzheimer-Krankheit charakterisiert.

Amyloid-Beta verklumpt zu Oligomeren, die Neuronen abtöten und Demenz und Gedächtnisverlust verursachen. Die Amyloid-Beta-Oligomere bilden schließlich Plaques im Gehirn, eines der Kennzeichen von Alzheimer, so die Forscher.

"Alles, was die Amyloid-Beta-Produktion senkt, sollte dazu beitragen, die Alzheimer-Krankheit zu verhindern oder möglicherweise zu behandeln", sagte Sanders.

Die Amyloid-Beta-Produktion erfordert zwei "Schnitte" des APP-Proteins, sagte er. Der erste Schnitt durch das Enzym Beta-Sekretase erzeugt das C99-Protein, das dann durch Gamma-Sekretase geschnitten wird, um Amyloid-Beta freizusetzen. Die Vanderbilt-Forscher verwendeten Kernspinresonanz- und elektronenparagmagnetische Resonanzspektroskopie, um die Struktur von C99 zu bestimmen.

Die Forscher sagten, sie seien überrascht, eine „Bindungsdomäne“ im Protein zu entdecken.

Basierend auf zuvor gemeldeten Beweisen, dass Cholesterin die Alzheimer-Krankheit fördert, vermuteten sie, dass Cholesterin der Bindungspartner sein könnte.

Die Forscher verwendeten ein Modellmembransystem namens „Bicelles“, das Sanders als Postdoktorand entwickelte, um zu demonstrieren, dass C99 Cholesterin bindet.

"Es wurde lange angenommen, dass Cholesterin die Alzheimer-Krankheit irgendwie fördert, aber die Mechanismen waren nicht klar", sagte Sanders. "Die Bindung von Cholesterin an APP und sein C99-Fragment ist wahrscheinlich einer der Wege, auf denen die Krankheit wahrscheinlicher wird."

Sanders und sein Team schlagen vor, dass die Cholesterinbindung APP in spezielle Regionen der Zellmembran befördert, die als "Lipidflöße" bezeichnet werden und "Cliquen von Molekülen enthalten, die gerne zusammen rumhängen", sagte er.

"Wir denken, wenn APP kein Cholesterin hat, ist es egal, in welchem ​​Teil der Membran es sich befindet", sagte Sanders. "Aber wenn es (an) Cholesterin bindet, treibt es es zu Lipidflößen, wo diese" schlechten "Sekretasen darauf warten, es zu klemmen und Amyloid-Beta zu produzieren."

Die Ergebnisse deuten auf eine neue Strategie zur Reduzierung der Amyloid-Beta-Produktion hin, sagte er.

"Wenn Sie ein Medikament entwickeln könnten, das die Bindung von Cholesterin an APP blockiert, würden Sie verhindern, dass das Protein zu Lipidflößen gelangt", sagte er. "Stattdessen würde es durch Alpha-Sekretase gespalten - eine" gute "Sekretase, die sich nicht in Flößen befindet und kein Amyloid-Beta erzeugt."

Medikamente, die die Beta- oder Gamma-Sekretase hemmen, um die Amyloid-Beta-Produktion zu begrenzen, wurden entwickelt und getestet, haben jedoch toxische Nebenwirkungen, so die Forscher.

Ein Medikament, das die Cholesterinbindung an APP blockiert, könnte die Amyloid-Beta-Spiegel wirksamer senken und die Alzheimer-Krankheit verhindern oder behandeln, schließen die Forscher.

Quelle: Vanderbilt University Medical Center

!-- GDPR -->