Der Zusammenbruch des zellulären Skeletts kann bei Alzheimer den Neurontod auslösen
Wissenschaftler der University of California in Santa Barbara haben neue Türen geöffnet, um herauszufinden, was passiert, wenn Gehirnzellen bei Alzheimer und verwandten Demenzen zerstört werden.
„Bei Demenz funktionieren die Gehirnzellen oder Neuronen, die Sie für kognitive Fähigkeiten benötigen, nicht mehr richtig. Dann sind sie nicht einmal mehr da, weil sie sterben. Das führt zu Demenz. Sie verlieren die neuronale Kapazität “, sagte der leitende Autor Stuart Feinstein, Ph.D., Co-Direktor des Neuroscience Research Institute der UC Santa Barbara.
Feinstein untersucht seit etwa 30 Jahren das Protein „Tau“ unter Verwendung der Reagenzglasbiochemie und einer Vielzahl von kultivierten Zellen als Modelle. Unter gesunden Bedingungen findet man Tau in den langen Axonen von Neuronen, die sich mit ihren Zielen verbinden, normalerweise weit entfernt vom Zellkörper. Tau stabilisiert Mikrotubuli - ein wichtiger Teil des zellulären Zytoskeletts und für viele Aspekte der Struktur und Funktion neuronaler Zellen notwendig.
Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass ein winziges Peptid namens Amyloid Beta am neuronalen Zelltod und an der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist, obwohl der genaue Mechanismus seiner Funktionsweise unbekannt ist. Kürzlich haben genetische Beweise gezeigt, dass Amyloid Beta Tau benötigt, um Neuronen abzutöten. Was es mit Tau macht, war jedoch mysteriös.
"Wir wissen, dass Amyloid Beta ein Bösewicht ist", sagte Feinstein. „Amyloid Beta verursacht Krankheiten. Amyloid Beta verursacht Alzheimer. Die Frage ist, wie es das macht. “
Er bemerkte, dass die meisten Alzheimer-Forscher sagen würden, dass Amyloid Beta dazu führt, dass Tau abnormal und übermäßig phosphoryliert wird. Dies würde darauf hinweisen, dass die Tau-Proteine mit Phosphatgruppen unangemessen chemisch modifiziert werden. "Viele unserer Proteine werden phosphoryliert", sagte Feinstein. "Es kann richtig oder falsch gemacht werden."
Feinstein und seine Schüler wollten die genauen Gründe für die vermutete abnormale Phosphorylierung von Tau finden, um besser zu verstehen, was schief geht. „Das würde den Pharmaunternehmen Hinweise geben. Sie hätten ein genaueres Ziel, an dem sie arbeiten könnten “, sagte Feinstein. "Je genauer sie die Biochemie des Ziels verstehen, desto besser kann ein Pharmaunternehmen ein Problem angreifen."
Feinstein sagte, dass die anfängliche Hypothese des Teams, dass Amyloid Beta zu einer ausgedehnten abnormalen Tau-Phosphorylierung führt, sich als nicht wahr herausstellte. "Wir alle möchten ab und zu einen Kurvenball bekommen, oder?" sagte Feinstein. "Sie möchten etwas anderes und unerwartetes sehen."
Das Team entdeckte, dass bei Zugabe von Amyloid Beta zu neuronalen Zellen das Tau in diesen Zellen nicht wie vorhergesagt überwiegend phosphoryliert wurde. Stattdessen beobachteten sie eine vollständige Fragmentierung von Tau innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Exposition der Zellen gegenüber Amyloid Beta. Innerhalb von 24 Stunden wurden die Zellen zerstört.
Feinstein erklärte, dass Tau mehrere Aufgaben hat, aber seine bekannteste Aufgabe ist es, das zelluläre Zytoskelett zu regulieren. Zellen haben ein Skelett, ähnlich wie Menschen ein Skelett haben.
Ein wesentlicher Unterschied besteht jedoch darin, dass menschliche Skelette ihre Form nicht sehr schnell ändern, während sich das Skelett einer Zelle ständig verkürzt, wächst und bewegt. Dies muss geschehen, damit die Zelle viele ihrer wichtigen Funktionen ausführen kann. Das Zytoskelett ist aufgrund seiner großen Länge für Neuronen besonders wichtig.
Feinstein argumentiert, dass Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit sterben, weil ihr Zytoskelett nicht richtig funktioniert. "Wenn Sie Tau zerstören, das ein wichtiger Regulator der Mikrotubuli ist, kann man leicht erkennen, wie dies auch zum Zelltod führen kann", sagte Feinstein.
"Wir wissen aus Krebsmedikamenten, dass wenn man Zellen mit Medikamenten behandelt, die das Zytoskelett stören, die Zellen sterben", sagte er. "In meinen Augen könnte hier das Gleiche passieren."
Die Studie wird in der Online-Version von veröffentlicht Das Journal of Biological Chemistry.
Quelle: Universität von Kalifornien
