Fruchtfliegenstudie untersucht Proteinrolle bei aggressiver Demenz

Bei der Entwicklung einer aggressiven Form der Demenz, der frontotemporalen Demenz, wurden neue Mechanismen entdeckt. Dies ist die dritthäufigste Form der früh einsetzenden Demenz, die häufig in den 50er Jahren des Patienten beginnt.

"Frontotemporal" bezieht sich auf die beiden Hirnlappen, die bei dieser Art von Demenz geschädigt werden. Die Frontallappen des Gehirns hinter der Stirn steuern Verhalten, Emotionen und Sprache. Die Temporallappen auf beiden Seiten des Gehirns steuern unser Verständnis von Wörtern.

Frontotemporale Demenz wird verursacht, wenn Nervenzellen in einem oder einem dieser Hirnlappen absterben und Veränderungen in ihren Verbindungswegen auftreten. Das Gehirngewebe in den Frontal- und Temporallappen schrumpft mit der Zeit.

Dies führt dazu, dass die Sprachfähigkeiten beeinträchtigt werden und sich Persönlichkeit und Verhalten ändern, sodass der Patient in sozialen Situationen möglicherweise übermäßig ungehemmt wird.

Im Gegensatz zur Alzheimer-Krankheit haben Personen mit frontotemporaler Demenz im Frühstadium tendenziell keine Probleme mit dem täglichen Gedächtnis oder mit visuellen Fähigkeiten wie der Beurteilung von Entfernungen zwischen Objekten.

Ein Team unter der Leitung von Dr. Sean Sweeney von der York University in Großbritannien arbeitete mit Forschern der medizinischen Fakultät der Universität von Massachusetts und der Universität von Puerto Rico zusammen. Gemeinsam untersuchten sie, wie die Verbindungen zwischen Synapsen durch Veränderungen in einem Protein namens CHMP2B beeinflusst werden können, einer Untereinheit von Zellmaschinerie, die als endosomale Sortierkomplexe bezeichnet wird, die für den Transport (ESCRT) erforderlich sind.

In Labortests zu den Auswirkungen von CHMP2B auf DrosophilaAls Fruchtfliegenart entdeckten sie Mechanismen, die zum Überwachsen der Synapsen führten.

Es war zuvor bekannt, dass die beteiligten Signale Immunreaktionen beeinflussen, es wurde jedoch bisher nicht beobachtet, dass sie das Synapsenwachstum beeinflussen. Eine veränderte Endosomenfunktion wurde ebenfalls beobachtet. Dies bedeutet, dass das Material in den Zellen nicht richtig abgebaut wird.

"Diese Ergebnisse werfen ein Licht auf die Ereignisse, die in Neuronen auftreten, wenn Demenz einsetzt", sagte Dr. Sweeney. "Je mehr wir über die Schritte wissen, die beim Fortschreiten der Krankheit auftreten, desto mehr Möglichkeiten haben wir, in mögliche Therapien einzugreifen."

Die Forschung wurde in veröffentlicht Das Journal of Cell Biology. Diese Daten deuten auf eine fehlerhafte Endosomenfunktion hin, die zu einer fehlerhaften „synaptischen Wachstumsregulation während neurodegenerativer Prozesse“ führt, berichten sie.

Co-Autor Dr. Ryan West sagte: "Wir hoffen, dass diese Arbeit dazu beiträgt, komplexe molekulare Prozesse, die in Neuronen auftreten, auseinanderzuhalten und herauszufinden, wie diese bei neurodegenerativen Erkrankungen wie frontotemporaler Demenz schief gehen können."

Das Team hofft, dass die hier identifizierten neuen Schritte im Krankheitsverlauf durch Medikamente gezielt werden können, um den kognitiven Rückgang zu stoppen.

Dr. Clare Walton von der Alzheimer-Gesellschaft kommentierte die Arbeit wie folgt: „Wir wissen weniger über die zugrunde liegenden Ursachen der frontotemporalen Demenz als über einige andere Arten von Demenz. Daher ist eine solche Forschung ein entscheidender Schritt zur Entwicklung von Therapien für diese Krankheit. Weitere Untersuchungen werden erforderlich sein, um festzustellen, ob dieser Mechanismus beim Menschen eine ähnliche Rolle spielt. “

In einem Leitartikel über die Studie stellt Dr. Ben Short von der Rockefeller University, New York, NY, fest, dass das synaptische Wachstum durch Defekte der endosomalen Funktion stimuliert wird, was zu einer Neurodegeneration führt.

"Mutationen im Gen, das für die ESCRT-III-Untereinheit CHMP2B kodiert, wurden mit frontotemporaler Demenz in Verbindung gebracht", schreibt er. „Zusätzlich reichert sich ein Protein namens POSH auf Endosomen an. Durch das Entfernen von POSH aus Drosophila-Fliegen wurde das synaptische Wachstum auf ein normales Niveau zurückgeführt. “

Die Ergebnisse wurden in Studien an Säugetieren bestätigt, bei denen die POSH-Akkumulation in Neuronen zu einem synaptischen Überwachsen führte. "Dieselben Wege könnten auch die Neurodegeneration fördern", schließt er.

Ein weiteres Protein, das die Entwicklung einer frontotemporalen Demenz beeinflussen kann, wurde ebenfalls identifiziert. Als RAB8 bezeichnet, spielt es eine Rolle bei der Regulierung der Materialbewegung entlang der Zellmembranen.

Fruchtfliegen, denen das RAB8-Protein fehlt, wurden verwendet, um die Rolle des RAB8-Mangels zu untersuchen. Wie vorhergesagt, führte dies zu einem Überwachsen der Verbindungen zwischen Neuronen. Daher wird jetzt angenommen, dass RAB8 an der Regulierung des Wachstums von Neuronen beteiligt ist, die bei frontotemporaler Demenz geschädigt sind, und dass die Behandlung zur Erhöhung von RAB8 diese Art der Neurodegeneration verlangsamen kann.

Sweeney zielt nun darauf ab, zusätzliche Gene zu identifizieren, die an dem Prozess beteiligt sind, wiederum unter Verwendung ihrer Fruchtfliegenmodelle der frontotemporalen Demenz.

Es wird angenommen, dass Gene bei frontotemporaler Demenz sehr wichtig sind, da sie in Familien häufiger vorkommen als andere Formen von Demenz.

Etwa ein Drittel der Patienten leidet an einer Demenz in der Familienanamnese, und etwa 10 bis 15 Prozent haben eine starke Familienanamnese, wobei mehrere nahe Verwandte in verschiedenen Generationen betroffen sind.

Die Kinder oder Geschwister von jemandem mit einer der Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie eine frontotemporale Demenz verursachen, haben ein 50-prozentiges Risiko, dasselbe defekte Gen zu tragen, und können von einem speziellen Gentestservice profitieren.

Referenz

Ryan, J.H. et al. Rab8, POSH und TAK1 regulieren das synaptische Wachstum in einem Drosophila-Modell für frontotemporale Demenz. Journal of Cell Biology, 23. März 2015 doi: 10.1083 / jcb.201404066