Verhinderung des Zelltods bei Alzheimer

Wissenschaftler hoffen, eine Methode zu entwickeln, um dem Tod von Nervenzellen bei Alzheimer entgegenzuwirken.

Ein Team unter der Leitung von Professor Bernd Reif von der Technischen Universität München untersuchte die als Beta-Amyloide bezeichneten Proteine, die sich zu langen Fibrillen oder Verwicklungen zusammenballen, die im Verlauf der Krankheit zum Tod von Nervenzellen führen.

Um zu verhindern, dass diese Proteine ​​zusammenklumpen, verwendeten die Wissenschaftler kleine Hitzeschockproteine, eine weitere Proteinfamilie, die von Zellen unter Stressbedingungen hergestellt wird. In Tests wurde gezeigt, dass diese Hitzeschockproteine ​​an die deformierten Proteine ​​anhaften, bevor sie sich verklumpen und dabei helfen, ihre richtige Form wiederherzustellen.

Die Wissenschaftler verwendeten ein Verfahren, das als Festkörper-Kernspinresonanzspektroskopie (Festkörper-NMR) bezeichnet wird, um Stellen in Hitzeschockproteinen zu identifizieren, die als Alpha-B-Kristallin bezeichnet werden und an das Beta-Amyloid binden. Dieser Prozess ist jedoch schwierig, da Alpha-B-Kristallin in verschiedenen Formen vorliegt, die permanent ausgetauscht werden.

"Darüber hinaus hat es ein großes Molekulargewicht", sagte Reif. "Diese Faktoren machen die Strukturanalyse sehr schwierig."

Da der Prozess so herausfordernd ist, ist dies laut Team „die erste direkte Strukturanalyse eines Hitzeschockproteins während der Interaktion mit einem Bindungspartner“. Trotz der Schwierigkeiten stellte das Team fest, dass Hitzeschockproteine ​​nicht nur die Bildung von Fibrillen durch Beta-Amyloide verhindern, sondern auch vorhandene Fibrillen „versiegeln“, sodass sich keine weiteren Beta-Amyloide ansammeln können.

Obwohl die Rolle dieser Proteine ​​bei neurodegenerativen Erkrankungen noch nicht geklärt ist, werden sie bereits als Wirkstoffe in neuen Medikamenten betrachtet. Dies ist ein „neues Anwendungsfeld für diesen vielseitigen Helfer“, sagt das Team. Kleine Hitzeschockproteine ​​sind „ein vielversprechender neuer Ansatz, der bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt werden kann“, glauben sie.

Das Team plant weitere Forschungen an einer Region aus Alpha-B-Kristallin, die Proteintypen bindet, die im Gegensatz zum Beta-Amyloid ungeordnet zusammenklumpen. Ihre Arbeit wird in der Zeitschrift veröffentlicht Naturstrukturmolekularbiologie.

Ein bestimmtes Hitzeschockprotein, das als Hitzeschockprotein 70 (HSP70) bezeichnet wird, stand im Mittelpunkt vieler Studien. Ein Team der Qingdao-Universität in China überprüfte die bisherigen Ergebnisse. Sie sagen: "HSP70 zieht weltweit große Aufmerksamkeit auf sich, da es eine entscheidende Rolle bei der Verhinderung von Proteinfehlfaltungen bei der Alzheimer-Krankheit spielt."

Sie erklären, dass HSP70 in fast allen Teilen der menschlichen Zelle vorhanden ist, wo es Proteine ​​vor Fehlfaltung schützt und beschädigte Proteine ​​repariert. In Labortests zeigten Gehirnzellen, die so programmiert waren, dass sie zusätzliches HSP70 produzieren, keine abnormale Faltung von Beta-Amyloiden, die Alzheimer auslöst.

Darüber hinaus hilft HSP70 dabei, die erhöhte Rate des Hirntods in postmortalen Geweben von Personen mit Alzheimer-Krankheit zu verhindern. Dieser erhöhte Zelltod ist auf den Aufbau von Beta-Amyloiden und oxidativen Stress zurückzuführen. Insgesamt gibt es zwei Möglichkeiten, wie HSP70 zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden kann: durch Erhöhung des körpereigenen HSP70-Spiegels oder durch Erhöhung des HSP70 über Medikamente.

Die Experten schreiben: „Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass HSP70 das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit unterdrücken kann. Das Targeting von HSP70 könnte daher eine vielversprechende Strategie für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit darstellen. “

Es müssen jedoch einige Einschränkungen überwunden werden, bevor Hitzeschockproteine ​​bei Patienten angewendet werden können. Zum Beispiel sind die Auswirkungen der Verabreichung von HSP70 nicht vorhersehbar, da die geeignete Dosis unbekannt ist.

"Insgesamt sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle von HSP70 bei der Alzheimer-Krankheit vollständig aufzuklären", schreibt das Qingdao-Forschungsteam. "Dies könnte jedoch die Hoffnung wecken, die Alzheimer-Krankheit irgendwann zu besiegen."

Experten der Universität von Catania, Italien, sind sich einig. Professor Vittorio Calabrese und Kollegen erklären: „Als eine der wichtigsten neurodegenerativen Erkrankungen ist die Alzheimer-Krankheit eine fortschreitende Störung mit kognitivem und Gedächtnisverlust, Sprachverlust, Persönlichkeitsveränderungen und Synapsenverlust.

„Angesichts der zunehmend alternden Bevölkerung in den USA wird die Zahl der Alzheimer-Patienten Mitte des 21. Jahrhunderts voraussichtlich 14 Millionen erreichen, wenn keine wirksamen Maßnahmen ergriffen werden. Dies wird eine enorme wirtschaftliche und persönliche Belastung für die Menschen in diesem Land darstellen. “

Das Team fügt hinzu, dass es inzwischen starke Hinweise darauf gibt, dass Faktoren wie der gestörte Proteinstoffwechsel für die Alzheimer-Krankheit von zentraler Bedeutung sind. Die Erhöhung des HSP70-Spiegels ist ihrer Meinung nach ein potenziell erfolgreicher Ansatz.

Wissenschaftler der New York University arbeiten derzeit an den besten Möglichkeiten, Medikamente zu testen, um den HSP70-Spiegel des Körpers zu erhöhen und abnormales Beta-Amyloid zu eliminieren. Sie berichten, dass "Versuche, auf einige dieser Hitzeschockproteine ​​abzuzielen, bisher erfolglos waren, während sich andere derzeit in verschiedenen Entwicklungsstadien befinden."

Die Bemühungen zur Bestimmung des Potenzials von HSP70 umfassen eine Reihe von Labortests unter Verwendung von Säugetier-, Hefe- oder Bakterienkulturen. Das Team arbeitet an einer neuartigen Methode, die die Wirkung von HSP70 demonstrieren kann, mit dem Ziel, die beste Formulierung für klinische Studien am Menschen effizient zu identifizieren.

Verweise

A. Mainz et al. Das Chaperon alpha B-Kristallin verwendet verschiedene Schnittstellen, um einen amorphen und einen amyloiden Client zu erfassen. Naturstrukturmolekularbiologie, 12. Oktober 2015 doi: 10.1038 / nsmb.3108

Lu, R.C. et al. Hitzeschockprotein 70 bei Alzheimer. BioMed Research International, 6. November 2014 doi: 10.1155 / 2014/435203

Dattilo, S. et al. Hitzeschockproteine ​​und Hormese bei der Diagnose und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen. Immunität & Altern. 4. November 2015 doi: 10.1186 / s12979-015-0046-8

Repalli, J. und Meruelo, D. Screening-Strategien zur Identifizierung von HSP70-Modulatoren zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Wirkstoffdesign, -entwicklung und -therapie. 7. Januar 2015 doi: 10.2147 / DDDT.S72165