Mögliche Ursache für HIV-assoziierte Demenz entdeckt

Die Forscher haben möglicherweise das Rätsel gelöst, warum einige mit HIV infizierte Patienten, die eine antiretrovirale Therapie anwenden und keine Anzeichen von AIDS zeigen, schwere Depressionen sowie Probleme mit Gedächtnis, Lernen und Motorik entwickeln.

Forscher des Georgetown University Medical Center sagen, dass die Ergebnisse letztendlich zu einer therapeutischen Lösung nicht nur für diese Patienten führen könnten, sondern auch für andere, die an Hirnkrankheiten leiden, die sich auf die gleiche Weise zu entwickeln scheinen, auch bei älteren Menschen.

"Wir glauben, einen allgemeinen Mechanismus des neuronalen Rückgangs entdeckt zu haben, der sogar erklärt, was bei einigen älteren Menschen passiert", sagt der leitende Forscher der Studie, Italo Mocchetti, Ph.D.

"Die HIV-infizierten Patienten, die dieses Syndrom entwickeln, sind normalerweise recht jung, aber ihr Gehirn wirkt alt."

Das Forscherteam stellte fest, dass HIV zwar keine Neuronen infiziert, jedoch versucht, das Gehirn daran zu hindern, einen Proteinwachstumsfaktor zu produzieren.

Dieser Wachstumsfaktor wird als reif bezeichnet aus dem Gehirn stammender neurotropher Faktor (reifer BDNF) - das wirkt wie „Nahrung“ für Gehirnneuronen. Reduzierter reifer BDNF führt zu einer Verkürzung der Axone und ihrer Zweige, mit denen Neuronen sich miteinander verbinden.

Wenn sie diese Kommunikation verlieren, sterben die Neuronen.

"Der Verlust von Neuronen und ihren Verbindungen ist bei diesen Patienten tiefgreifend", sagt Mocchetti.

HIV-assoziierte Demenz tritt bei zwei bis drei Prozent der HIV-infizierten Patienten mit retroviralen Therapien auf, die alle ansonsten gesund zu sein scheinen, und bei 30 Prozent der HIV-positiven Patienten, die keine Medikamente einnehmen.

Mocchetti sagte, er glaube, dass HIV die Produktion von reifem BDNF stoppt, weil das Protein die Fähigkeit des Virus beeinträchtigt, andere Gehirnzellen anzugreifen. Dies geschieht über das gp120-Hüllprotein, das aus der Virushülle herausragt - dasselbe Protein, das sich an Hirnmakrophagen und Mikrogliazellen anschließt, um diese zu infizieren.

„In früheren Experimenten gab es über Nacht einen Verlust von 30 bis 40 Prozent an Neuronen, als wir gp120 in eine neuronale Gewebekultur schütteten. Das macht gp120 zu einem bemerkenswerten Neurotoxin. “

Diese Studie ist laut Mocchetti das Ergebnis jahrelanger Arbeit, als er und seine Kollegen von den National Institutes on Drug Abuse einen Zuschuss erhielten, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen dem Konsum von Kokain und Morphin und Demenz besteht.

Sie fanden heraus, dass es das Virus war, das für die Demenz verantwortlich war, nicht die Medikamente, und machten sich auf den Weg, um herauszufinden, wie das Virus die neuronale Funktion verändert.

Ihre wissenschaftliche Pause kam, als sie das Blut von 130 Frauen untersuchen konnten, die an der 17-jährigen landesweiten HIV-Interagency-Studie für Frauen teilnahmen. In einer Entdeckung stellten Mocchetti und Kollegen fest, dass bei Patienten mit weniger BDNF im Blut das Risiko bestand, Gehirnanomalien zu entwickeln.

In dieser neuesten Studie untersuchten Mocchetti, Alessia Bachis, Ph.D., und ihre Kollegen das Gehirn von HIV-positiven Patienten, die gestorben waren und eine HIV-assoziierte Demenz entwickelt hatten. Sie fanden auch heraus, dass die Neuronen geschrumpft waren und dass der reife BDNF wesentlich abgenommen hatte.

Anschließend erarbeiteten er und seine Kollegen den Mechanismus, der für diese Zerstörung von Neuronen verantwortlich ist.

Normalerweise setzen Neuronen eine lange Form von BDNF frei, die als proBDNF bekannt ist, und dann spalten bestimmte Enzyme, einschließlich eines als Furin bezeichneten, proBDNF, um reifen BDNF zu produzieren, der dann Gehirnneuronen nährt. Im ungeschnittenen Zustand ist proBDNF toxisch, was zu einer „synaptischen Vereinfachung“ oder zur Verkürzung der Axone führt. Dies geschieht durch Bindung an einen Rezeptor, p75NTR, der eine Todesdomäne enthält.

"HIV stört diesen normalen Prozess der Spaltung von proBDNF, was dazu führt, dass Neuronen hauptsächlich eine toxische Form von BDNF sekretieren", sagte Mocchetti.

Das gleiche Ungleichgewicht zwischen reifem BDNF und proBDNF tritt auf, wenn wir älter werden, obwohl niemand weiß, wie das passiert, bemerkte er.

"Der Zusammenhang zwischen Depression und Mangel an reifem BDNF ist ebenso bekannt wie der Zusammenhang mit Fragen des Lernens und des Gedächtnisses", sagte er. "Deshalb sage ich, dass HIV-assoziierte Demenz dem alternden Gehirn ähnelt."

Der Verlust von reifem BDNF wurde laut Mocchetti auch als Risikofaktor für chronische Krankheiten wie Parkinson und Huntington angesehen.

Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche therapeutische Intervention hin, fügte er hinzu. "Eine Möglichkeit wäre, ein kleines Molekül zu verwenden, um den p75NTR-Rezeptor zu blockieren, den proBDNF verwendet, um Neuronen abzutöten", sagte er. „Ein kleines Molekül wie dieses könnte die Blut-Hirn-Schranke passieren. Wenn dies bei HIV-Demenz funktioniert, kann es auch bei anderen durch proBDNF verursachten Gehirnproblemen wie dem Altern funktionieren. “

Die Studie wurde in der veröffentlicht Journal of Neuroscience.

Quelle: Georgetown University Medical Center