Gesamtgenomstudie findet bisher unentdeckte Schizophrenie-Mutationen
Eine neue Studie, veröffentlicht in Naturkommunikationlegt nahe, dass ultra-seltene strukturgenetische Varianten bei Schizophrenie eine Rolle spielen könnten.
Die meisten genetischen Forschungen zur Schizophrenie haben versucht, die Rolle der Gene bei der Entwicklung und Erblichkeit der Schizophrenie zu verstehen. Und obwohl viele Entdeckungen gemacht wurden, fehlen immer noch viele Teile.
Jetzt haben Wissenschaftler der School of Medicine der University of North Carolina (UNC) die bislang größte Studie zur Sequenzierung des gesamten Genoms von Schizophrenie durchgeführt, um ein vollständigeres Bild der Rolle des menschlichen Genoms bei dieser Krankheit zu erhalten.
"Unsere Ergebnisse legen nahe, dass extrem seltene Strukturvarianten, die die Grenzen einer bestimmten Genomstruktur beeinflussen, das Risiko für Schizophrenie erhöhen", sagte der leitende Autor Jin Szatkiewicz, PhD, Associate Professor in der UNC-Abteilung für Genetik.
"Änderungen dieser Grenzen können zu einer Fehlregulation der Genexpression führen, und wir glauben, dass zukünftige mechanistische Studien die genauen funktionellen Auswirkungen dieser Varianten auf die Biologie bestimmen könnten."
Frühere Forschungen zur Genetik der Schizophrenie umfassten hauptsächlich die Verwendung gemeinsamer genetischer Variationen, die als SNPs bekannt sind (Veränderungen gemeinsamer genetischer Sequenzen, die jeweils ein einzelnes Nukleotid betreffen), seltene Variationen im Teil der DNA, die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen liefern, oder sehr große strukturelle Variationen (Veränderungen, die einige hunderttausend Nukleotide betreffen).
Diese Studien geben Momentaufnahmen des Genoms, da es möglicherweise mit Schizophrenie zusammenhängt, lassen jedoch einen großen Teil des Genoms ein Rätsel.
In der neuen Studie untersuchte das Forscherteam das gesamte Genom mit einer Methode namens WGS (Whole Genome Sequencing). Der Hauptgrund, warum WGS nicht weiter verbreitet ist, ist, dass es sehr teuer ist.
Für diese Studie wurden in einer internationalen Zusammenarbeit Mittel aus Zuschüssen des Nationalen Instituts für psychische Gesundheit und entsprechende Mittel aus den schwedischen SciLife Labs gebündelt, um eine umfassende Sequenzierung des gesamten Genoms an 1.165 Personen mit Schizophrenie und 1.000 Kontrollen durchzuführen - die größte bekannte WGS-Studie über Schizophrenie aller Zeiten.
Als Ergebnis wurden zuvor nicht nachweisbare Mutationen in der DNA gefunden, die Forscher bei Schizophrenie noch nie zuvor gesehen hatten.
Die Ergebnisse unterstreichen insbesondere die Rolle, die topologisch assoziierte Domänen (TADs) (eine dreidimensionale Genomstruktur) bei der Entwicklung von Schizophrenie spielen könnten. TADs sind unterschiedliche Regionen des Genoms mit strengen Grenzen zwischen ihnen, die verhindern, dass die Domänen mit genetischem Material in benachbarten TADs interagieren.
Das Verschieben oder Durchbrechen dieser Grenzen ermöglicht Interaktionen zwischen Genen und regulatorischen Elementen, die normalerweise nicht interagieren würden.
Wenn diese Wechselwirkungen auftreten, kann es zu negativen Ergebnissen bei der Genexpression kommen, die zu angeborenen Defekten, Krebsbildung und Entwicklungsstörungen führen können.
Die Forscher entdeckten, dass extrem seltene Strukturvarianten, die die TAD-Grenzen im Gehirn beeinflussen, bei Menschen mit Schizophrenie signifikant häufiger auftreten als bei Menschen ohne Schizophrenie. Strukturvarianten sind große Mutationen, die fehlende oder duplizierte genetische Sequenzen beinhalten können, oder Sequenzen, die nicht im typischen Genom enthalten sind.
Dieser Befund legt nahe, dass falsch platzierte oder fehlende TAD-Grenzen zur Entwicklung von Schizophrenie beitragen können und TADs-beeinflussende Strukturvarianten Hauptkandidaten für zukünftige Schizophrenie-Studien sein können.
"Eine mögliche zukünftige Untersuchung wäre, mit von Patienten stammenden Zellen mit diesen TADs-beeinflussenden Mutationen zu arbeiten und herauszufinden, was genau auf molekularer Ebene passiert ist", sagte Szatkiewicz, ein außerordentlicher Assistenzprofessor für Psychiatrie an der UNC.
"In Zukunft könnten wir diese Informationen über die TAD-Effekte nutzen, um Medikamente oder Präzisionsmedikamente zu entwickeln, die gestörte TADs oder betroffene Genexpressionen reparieren und die Patientenergebnisse verbessern können."
Quelle: Universität von North Carolina Health Care
