In der Mausstudie wurden Plaques im Zusammenhang mit Alzheimer fast ausgelöscht

Forscher der Ohio State University haben herausgefunden, dass die Eliminierung eines Enzyms aus Mäusen mit Symptomen der Alzheimer-Krankheit zu einer 90-prozentigen Verringerung der Verbindungen führt, die für die Bildung der mit der Krankheit verbundenen Plaques verantwortlich sind.

Die Verbindungen sind nach Angaben der Forscher Amyloid-Beta- oder A-Beta-Peptide; Peptide sind Proteine, aber kürzer.

Wenn sich A-Beta-Peptide in übermäßigen Mengen im Gehirn ansammeln, können sie Plaques bilden, die ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind.

„Diese Mäuse sind Modelle für die aggressivste Form der Alzheimer-Krankheit und produzieren die höchste Menge an A-Beta-Peptiden. Diese 90-prozentige Reduzierung ist der größte Rückgang der A-Beta-Werte, der bisher durch die Behandlung von Tiermodellen mit Medikamenten oder genetischen Manipulationen gemeldet wurde “, sagte Dr. Sung Ok Yoon, Associate Professor für molekulare und zelluläre Biochemie am Ohio State Universität und Hauptautor der Studie.

Der Schlüssel zur Reduktion von A-Beta-Peptiden war laut der Studie die Eliminierung eines Enzyms namens jnk3.

Dieses Enzym stimuliert ein Protein, das A-Beta-Peptide produziert, was darauf hindeutet, dass bei hohen jnk3-Aktivitäten die A-Beta-Peptidproduktion zunimmt, was die Wahrscheinlichkeit ihrer Akkumulation und Bildung zu Plaques erhöht.

Jnk3 ist ein Enzym, das seine Zielproteine ​​modifiziert und die Proteineigenschaften verändert. Es war bereits bekannt, dass Amyloid-Vorläuferprotein (APP), das A-Beta-Peptide produziert, im Gehirn der Alzheimer-Krankheit modifiziert ist. Yoon und ihre Kollegen fanden auch heraus, dass jnk3 APP modifiziert, was zur Stimulierung der A-Beta-Peptidproduktion führt.

Während Alzheimer mehr als 5 Millionen Amerikaner betrifft, ist seine Ursache unbekannt. Obwohl Wissenschaftler noch nicht festgestellt haben, ob in Plaques vorhandene A-beta-Peptide Alzheimer verursachen oder sich als Folge der Krankheit bilden, sind die Plaques mit einem fortschreitenden kognitiven Rückgang verbunden.

In dieser Studie löschten Yoon und ihre Kollegen jnk3 genetisch aus Mäusen, die die Mutationen tragen, die bei früh einsetzenden Alzheimer-Patienten gefunden wurden.

Innerhalb von sechs Monaten wurde die A-Beta-Peptidproduktion um 90 Prozent gesenkt, wobei bei diesen Mäusen nach 12 Monaten eine Verringerung um 70 Prozent beobachtet wurde.

Als die Forscher sahen, dass die Eliminierung von jnk3 die A-beta-Peptide dramatisch senkte, suchten sie auch nach Auswirkungen auf die kognitive Funktion nach 12 Monaten bei den Mäusen.

Sie fanden heraus, dass sich die kognitive Funktion signifikant verbesserte und 80 Prozent des Normalwerts erreichte, während die kognitive Funktion bei Mäusen mit Krankheitsmodell 40 Prozent des Normalwerts betrug.

Die Anzahl der Gehirnzellen oder Neuronen bei Mäusen mit Alzheimer-Krankheit wurde ebenfalls durch Löschen von jnk3 erhöht und erreichte 86 Prozent des Wertes bei normalen Mäusen, während die Anzahl der Neuronen bei Alzheimer-Modellmäusen nur 74 Prozent betrug.

Die Wissenschaftler untersuchten auch, ob sich die Muster der RNA-Expression im Gehirn der Maus änderten, wenn jnk3 gelöscht wurde. Dieses Muster sagt Wissenschaftlern, ob sich Zellen wie erwartet verhalten, erklärten die Forscher, die sagten, die Ergebnisse seien eine große Überraschung. Die Expression von Genen, die für die Produktion oder Synthese neuer Proteine ​​erforderlich sind, war im Alzheimer-Modellgehirn im Vergleich zu normalen Mausgehirnen signifikant reduziert.

„Viele Neuronen hatten ihre Proteinproduktion eingestellt. Und als wir jnk3 löschten, kam die gesamte Proteinproduktion der Neuronen sehr nahe an die normalen Werte heran “, sagte Yoon.

Laut dem Forscherteam zeigten Experimente in Neuronenkulturen auch, dass A-Beta-Peptide die Produktion neuer Proteine ​​durch Aktivierung eines anderen Enzyms namens AMP-Kinase (AMPK) ausschalten. AMPK wird normalerweise aktiviert, wenn den Zellen Nährstoffe fehlen, z. B. unmittelbar vor einer Mahlzeit. Aus diesem Grund ist AMPK ein beliebtes Ziel bei Krankheiten, die mit der Verwendung von Glukose und Fetten durch den Körper für den Stoffwechsel verbunden sind, wie Typ-2-Diabetes, erklärten die Forscher.

Die Forscher beobachteten, dass AMPK nach seiner Aktivierung schließlich eine Folge chemischer Reaktionen zum Schweigen brachte, die als mTOR-Weg bezeichnet wird und die neue Proteinsynthese in einer Vielzahl von Zelltypen steuert. Dieses Phänomen löst eine Stressreaktion im endoplasmatischen Retikulum (ER) aus, der Proteinsynthesemaschine, die in jeder einzelnen Zelle vorhanden ist.

"Das Interessante ist, es wurde bereits veröffentlicht, dass wenn ER-Stress induziert wird, dies jnk3 aktivieren könnte", sagte Yoon.

Dies veranlasste die Forscherin und ihre Kollegen, ein Modell zur Beschreibung ihrer Hypothese vorzuschlagen. Die kontinuierliche Aktivierung von jnk3 durch ER-Stress ermöglicht den Beginn eines schädlichen Zyklus, und dieser Zyklus wird mit der Zeit stärker, sagte sie und erklärte, dass ein noch nicht identifiziertes physiologisches Problem die jnk3-Aktivität erhöht, was zur anfänglichen Produktion von A-beta-Peptiden aus APP führt.

Diese Peptide stimulieren das AMPK-Enzym, das die Produktion neuer Proteine ​​über den mTOR-Weg blockiert. Die verringerte Proteinproduktion führt zu ER-Stress und dies erhöht die jnk3-Aktivitäten. Wie zu Beginn führten die verstärkten jnk3-Aktivitäten zur Produktion von mehr A-Beta, was dem Zyklus „mehr Schub“ hinzufügte, erklärte Yoon.

„Also, herum und herum und herum geht es immer stärker. Diese Ergebnisse legen nahe, dass jnk3 der Schlüssel ist, der den Zyklus aufrechterhält “, sagte sie.

Um die Hypothese zu testen, behandelten die Forscher lebende Gehirngewebe von Mäusen mit einem Medikament, das den mTOR-Weg blockiert, oder einem anderen Medikament, das ER-Stress induziert. Beide Behandlungen erhöhten die A-Beta-Peptidproduktion innerhalb von neun Stunden dramatisch, aber nur, wenn jnk3 vorhanden war, sagte sie. Bei der Untersuchung menschlicher Daten stellten die Forscher fest, dass das Gehirngewebe der Alzheimer-Krankheit einen deutlichen Anstieg des ER-Stresses aufwies.

Obwohl ein fehlendes Glied bestehen bleibt - der pathologische Zustand, der den Stress überhaupt erst erzeugt -, sagte Yoon, dass der Nachweis, dass A-Beta-Peptide die neue Proteinproduktion blockieren, neue Denkweisen über die Behandlung der Alzheimer-Krankheit aufzeigt.

"Die Tatsache, dass wir festgestellt haben, dass die Proteinsynthese stark von der Alzheimer-Krankheit betroffen ist, eröffnet uns die Möglichkeit, eine Vielzahl von Medikamenten auszuprobieren, die bereits für andere chronisch fortschreitende Krankheiten entwickelt wurden, die diese Gemeinsamkeit der betroffenen Proteinproduktion teilen", sagte Yoon.

Yoon hofft auch zu testen, ob niedermolekulare jnk3-Inhibitoren möglicherweise die kognitive Funktion bei Mäusen mit Alzheimer-Krankheit verbessern könnten.

Die Forschung wird in der Zeitschrift veröffentlicht Neuron.

Quelle: Ohio State University