Mausstudie zum Müllentsorgungssystem des Gehirns kann sich auf die Alzheimer-Forschung auswirken
Ein Medikament namens Rolipram scheint die Aktivität im „Müllentsorgungssystem“ des Gehirns zu steigern, von dem gezeigt wurde, dass es toxische Proteine im Zusammenhang mit Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen verringert und die Wahrnehmung bei Mäusen verbessert.
"Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass es möglich ist, mit einem Medikament dieses Entsorgungssystem in Neuronen zu aktivieren und Krankheiten effektiv zu verlangsamen", sagte die Studienleiterin Karen E. Duff, Ph.D., Professorin für Pathologie und Zellbiologie in Columbia Universitätsklinikum. "Dies hat das Potenzial, neue Behandlungsmöglichkeiten für Alzheimer und viele andere neurodegenerative Erkrankungen zu eröffnen."
Rolipram wurde erstmals in den frühen neunziger Jahren als potenzielles Antidepressivum entwickelt, aber eine wirksame Dosierung brachte erhebliche gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit mit sich, sodass es nicht für die Anwendung beim Menschen geeignet ist. Ähnliche Medikamente, die keine Übelkeit auslösen, könnten laut den Forschern jedoch sehr schnell in klinische Studien gehen.
Um gesund zu bleiben, müssen Gehirnzellen ständig alte, abgenutzte oder beschädigte Proteine entfernen, eine Aufgabe, die von einem kleinen molekularen Zylinder namens Proteasom ausgeführt wird. Das Proteasom fungiert als eine Art Müllentsorgung, bei der die alten Proteine zermahlen werden, damit sie zu neuen recycelt werden können. Bei neurodegenerativen Erkrankungen reichern sich zur Zerstörung markierte Proteine in den Neuronen des Gehirns an, was darauf hindeutet, dass die Proteasomen der Zelle beeinträchtigt sind.
In der Mausstudie entdeckten die Forscher erstmals, dass Tau - ein toxisches Protein, das sich bei Alzheimer und anderen degenerativen Erkrankungen des Gehirns ansammelt - am Proteasom haftet und den Proteinentsorgungsprozess verlangsamt.
Die Verabreichung von Rolipram aktivierte das Proteasom und stellte die Proteinentsorgung gemäß den Ergebnissen der Studie auf ein normales Niveau wieder her. Das Medikament verbesserte auch das Gedächtnis von erkrankten Mäusen auf Werte, die bei gesunden Mäusen beobachtet wurden.
Rolipram wurde bereits zuvor an Mäusen getestet und verbessert nachweislich das Gedächtnis. Der Mechanismus dafür war jedoch unklar. Die neue Forschung zeigt, dass Rolipram durch die Hemmung des PDE-4-Enzyms eine physikalische Veränderung des Proteasoms hervorruft, die seine Aktivität erhöht, erklärten die Forscher.
„Wir wissen immer noch nicht genau, wo die Aktivierung stattfindet, aber neu ist, dass wir das Proteasom modifizieren können, um seine Aktivität zu erhöhen. Es gibt viele andere Möglichkeiten, dies zu tun “, sagte der Erstautor der Studie, Natura Myeku, Ph.D., ein assoziierter Wissenschaftler in Pathologie und Zellbiologie am Columbia University Medical Center.
Medikamente, die auf diese Weise auf Proteasome abzielen, sollten bei jeder Krankheit wirken, die durch die Anreicherung abnormaler Proteine verursacht wird, einschließlich Alzheimer-, Huntington-, Parkinson- und frontotemperoraler Demenz, fügten die Forscher hinzu.
„Behandlungen, die diese Zellentsorgungsmechanismen beschleunigen, sollten theoretisch nur abnormale Proteine abbauen. Wir müssen nicht wissen, was die toxische Form des Proteins ist “, sagte Duff. „Bei der Alzheimer-Krankheit gibt es mindestens vier verschiedene Typen: Amyloid, Tau, Alpha-Synuclein und TDP43. Ein gut funktionierendes Proteasom kann alles auf einmal klären. “
Die Studie wurde veröffentlicht in Naturmedizin.
Quelle: Columbia University Medical Center
