Einzelgen-Haupteinfluss bei Hirndeformitäten
Die Ergebnisse zeigen, wie ein Gen für die Regulierung der Produktion kortikaler Neuronen verantwortlich ist, die Reise dieser Neuronen zu kritischen Stellen im Gehirn aufrechterhält, die deutliche Faltung des menschlichen Gehirngewebes im Kortex entwickelt und sogar die Größe des Gehirns selbst delegiert.
„Mechanistisch wissen wir wenig über die Entwicklung der menschlichen Hirnrinde und die an diesem Prozess beteiligten Gene. Neueste molekulargenetische Ansätze ermöglichen es uns nun, diesen komplexen Prozess zu analysieren. Das Verständnis der normalen Funktion von Molekülen wie WDR62 bringt uns der Lösung dieses erstaunlichen Rätsels einen Schritt näher “, sagte Murat Gunel, leitender Autor des Papiers und Nixdorff-Deutscher Professor für Neurochirurgie, Genetik und Neurobiologie in Yale.
Während einer langfristigen Partnerschaft zwischen Gunel und türkischen Wissenschaftlern beobachtete das Yale-Team sorgfältig zwei Cousins aus der Türkei, die mit besonders unterentwickelten Hirnrinden geboren wurden und ein erheblich unterdurchschnittliches Gehirn verursachten.
Die Forscher fanden heraus, dass beide Cousins Anzeichen von Anomalien bei der Bewegung kortikaler Neuronen zu ihren normalen Zielen sowie Defekte bei den üblichen Kortexfaltungen zeigten. Früher wurde angenommen, dass diese Deformitäten völlig getrennte Probleme sind. Die Feststellung dieser Ähnlichkeiten bei zwei verwandten Probanden deutete jedoch darauf hin, dass möglicherweise eine einzige zugrunde liegende Ursache vorliegt, stellten die Forscher fest.
Um diese Theorie weiter zu testen, verwendeten die Wissenschaftler die Sequenzierung des gesamten Exoms, eine in Yale entwickelte Technologie, die die schnelle und relativ kostengünstige Sequenzierung aller Protein-kodierenden Gene im menschlichen Genom ermöglicht. Die Forscher lokalisierten dann Mutationen in beiden Kopien des Gens, das das Protein WDR62 codiert.
Als die Forscher dasselbe Gen bei anderen Patienten mit Deformitäten in der Entwicklung der Hirnrinde sequenzierten, konnten sie sechs weitere Familien mit Mutationen in beiden Kopien von WDR62 identifizieren.
"Da Patienten mit Mutationen in diesem Gen nur einen Bruchteil der gesamten Kohorte ausmachten, wäre es mit traditionellen genetischen Ansätzen sehr schwierig gewesen, dieses Gen zu kartieren und zu identifizieren", sagte Richard Lifton, Sterling Professor und Lehrstuhl für Genetik in Yale, dessen Labor sich entwickelte die in dieser Studie verwendeten Exomsequenzierungs- und Analysetechniken.
Die Ergebnisse bieten erstaunliche Einblicke in die vielen Rollen, die ein einzelnes Gen bei der Entwicklung des Gehirns spielen kann, stellten die Wissenschaftler fest.
"Die Untersuchung von Störungen des menschlichen Gehirns erfährt aufgrund neuer Sequenzierungstechnologien eine Revolution", sagte Matthew W. State, Associate Professor für Kinderpsychiatrie, Psychiatrie und Genetik bei Donald J. Cohen, der die Studie zusammen mit Gunel entwarf und Lifton. "Die in dieser Studie verwendeten Ansätze versprechen, viele der Rätsel bezüglich der Genetik von Entwicklungsstörungen zu lösen, die von kortikalen Missbildungen über Autismus bis hin zu geistiger Behinderung reichen", fügte er hinzu.
Ali Ozturk und Kaya Bilguvar aus Yale sind die Ko-Erstautoren der Studie. Mehrere andere Forscher aus Yale sowie mehrere türkische Kliniker und Wissenschaftler haben an der Studie teilgenommen. Die Hauptfinanzierung für die Studie wurde durch ein Stimulus-Stipendium der National Institutes of Health, des National Institute for Neurological Disorders and Stroke bereitgestellt.
"Die kontinuierliche Zusammenarbeit mit unseren türkischen Kollegen zusammen mit der Technologieentwicklung in Yale in Verbindung mit der rechtzeitigen NIH-Finanzierung hat es uns ermöglicht, diese Ergebnisse zu erzielen", sagte Gunel. "Ohne die Stimulusfinanzierung wäre dies nicht möglich gewesen", sagte er und fügte hinzu, dass zusätzliche Mittel vom Howard Hughes Medical Institute und der Yale University bereitgestellt wurden.
Quelle: Yale University
