Mausstudie macht großen Schritt in Richtung schnell wirkender Antidepressiva

In einer neuen Studie wurde erstmals beschrieben, wie SSRIs ihre Wirkung auslösen, indem sie auf einen bestimmten Typ von Nervenzellen abzielen. Die Ergebnisse wurden letzte Woche in der Zeitschrift veröffentlichtNeuronkann einen Weg zu neuen Antidepressiva bieten, die nicht nur sicherer zu verwenden sind als bestehende, sondern auch schneller wirken.

In den letzten 30 Jahren haben Pillen wie Prozac oder Zoloft - zusammen bekannt als selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder SSRIs - Millionen von Menschen eine Möglichkeit geboten, den schweren Mantel der Depression loszuwerden.

Diese Medikamente wurden entwickelt, um den Zugang der Nervenzellen zu Serotonin zu verbessern, einer Chemikalie, die dem Gehirn hilft, bestimmte Emotionen zu regulieren. Die Forscher wissen jedoch immer noch nicht genau, wie die Medikamente die fehlerhafte Gehirnchemie korrigieren oder wie sie besser wirken.

Dr. Lucian Medrihan, der die Studie leitete, erklärt, dass bestehende SSRIs zwar innerhalb von Stunden oder sogar Minuten mäßige Auswirkungen haben können, die meisten Menschen sich jedoch erst wirklich besser fühlen, wenn sie längere Zeit die Medikamente eingenommen haben. Medrihan ist wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor des Neurowissenschaftlers und Nobelpreisträgers Dr. Paul Greengard.

Die Verzögerung der Wirkung ist ein Hauptnachteil bei der Behandlung von klinischen Depressionen. Die Medikamente können auch eine Vielzahl von unangenehmen Nebenwirkungen verursachen, einschließlich Übelkeit, Schwindel, Gewichtszunahme und sexueller Dysfunktion.

Forscher sagen, dass die Grundidee hinter SSRIs relativ einfach ist. Wenn ein Neuron Serotonin freisetzt, um eine andere Zelle zu signalisieren, nimmt es normalerweise überschüssige Mengen des Neurotransmitters wieder auf und verhindert so, dass es in dem Raum verweilt, in dem sich die beiden Nervenzellen treffen.

Die Medikamente stören diesen Aufwischschritt und verlängern das Signal im Wesentlichen. Was als nächstes passiert, war für Neurowissenschaftler aufgrund der intrinsischen Komplexität des Gehirns eine harte Nuss.

Mindestens 1000 Arten von Neuronen könnten möglicherweise von einem Anstieg des Serotonins betroffen sein, und sie reagieren nicht alle gleich -
Einige werden zum Beispiel ausgelöst, während andere sich beruhigen.

"Das liegt daran, dass 14 Arten von Serotoninrezeptoren in verschiedenen Kombinationen in verschiedenen Neuronen vorhanden sind", sagte Dr. Yotam Sagi, ein leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter in Greengards Labor. Wie eine Zelle auf den Neurotransmitter reagiert, hängt von der jeweiligen Ansammlung von Rezeptoren ab, die sie trägt.

Sagi und Medrihan machten sich daran, die frühesten molekularen Schritte zu identifizieren, mit denen SSRIs Depressionen eindämmen. Um ihre Suche einzugrenzen, konzentrierten sie sich auf eine Region des Gehirns, die als Gyrus dentatus bekannt ist, und auf eine bestimmte Gruppe von Zellen, die Cholecystokinin (CCK) -exprimierende Neuronen genannt werden und von denen sie vermuteten, dass sie von SSRI-induzierten Serotoninveränderungen betroffen waren.

Mit einer von Nathaniel Heintz und Greengard bei Rockefeller entwickelten Technik zur Translation der Ribosomenaffinitätsreinigung konnte Sagi die auf CCK-Zellen vorhandenen Serotoninrezeptoren identifizieren.

"Wir konnten zeigen, dass ein Rezeptortyp, 5-HT2A genannt, für die Langzeitwirkung von SSRIs wichtig ist", sagt er, "während der andere, 5-HT1B, die Initiierung ihrer Wirkung vermittelt."

Als nächstes führte Medrihan eine Reihe komplizierter Experimente durch, um festzustellen, ob er eine SSRI-Reaktion nachahmen kann, indem er CCK-Neuronen in lebenden Mäusen manipuliert.

Er unterdrückte die Aktivität dieser Zellen mit Chemogenetik, einer Technik, die es ermöglicht, Nervenzellen nach Belieben ein- oder auszuschalten, und platzierte Felder mit winzigen Elektroden im Gehirn von Mäusen. Anschließend überwachte er das Brennen anderer Neuronen im Gyrus dentatus.

"Noch vor fünf Jahren wäre diese Forschung nicht durchführbar gewesen", sagte er über die beteiligten Methoden.

Die Ergebnisse waren unverkennbar: Wenn die CCK-Neuronen einer Maus gehemmt wurden, leuchteten dieselben Nervenbahnen auf, die Reaktionen auf SSRIs vermitteln. Bei der gezielten Behandlung dieser Zellen hatten die Wissenschaftler anscheinend eine beschleunigte, Prozac-ähnliche Reaktion ohne das Medikament selbst wiederhergestellt.

Sie führten auch Verhaltensexperimente durch, indem sie die Mäuse in einen Pool stellten und ihre Schwimmmuster überwachten.

Nachdem die CCK-Neuronen kurzzeitig zum Schweigen gebracht worden waren, war das Verhalten dieser Tiere, die keine Medikamente erhalten hatten, ähnlich wie bei anderen Mäusen nach Prozac-Behandlung: Sie schwammen mit anhaltender Lust.

Laut Greengard löst die Forschung eine wichtige Frage auf diesem Gebiet. "Viele verschiedene Arten von Synapsen im gesamten Gehirn verwenden Serotonin als Neurotransmitter", sagte er.

"Ein wichtiges Thema war es, herauszufinden, wo in der Vielzahl von Neuronen die Antidepressiva ihre pharmakologische Wirkung auslösen."

Die Ergebnisse, die CCK-Neuronen im Gyrus dentatus als interessierende Stelle identifizieren, werden das Verständnis der Wissenschaftler für die Wirkungsweise von SSRI-Antidepressiva verbessern und "auch die Entwicklung neuer Klassen potenter und selektiver Medikamente erleichtern", sagte Greengard.

Solche zukünftigen Therapien würden vermutlich schneller wirken als bestehende SSRIs und könnten auch weniger Nebenwirkungen hervorrufen.

Quelle: Rockefeller University