Zebrafisch zum Menschen, Verfolgung der Genetik des Autismus
Der Zebrafisch wurde lange Zeit als Modell für die Entwicklung des Gehirns aus molekularer, genetischer und neurowissenschaftlicher Sicht untersucht. In einer neuen Studie wollten die Forscher eine Gruppe von etwa zwei Dutzend Genen untersuchen, von denen bekannt ist, dass sie bei etwa 1 Prozent der autistischen Patienten fehlen oder dupliziert werden.
Obwohl die meisten Funktionen der Gene unbekannt waren, stellten die Forscher fest, dass fast alle von ihnen Gehirnanomalien verursachten, wenn sie in Zebrafischembryonen gelöscht wurden.
Die Ergebnisse sollen Forschern helfen, Gene für weitere Untersuchungen an Säugetieren zu finden, sagte Dr. Hazel Sive, Professorin für Biologie und stellvertretende Dekanin der MIT School of Science.
Es wird angenommen, dass Autismus auf einer Vielzahl genetischer Defekte beruht. Diese Forschung ist Teil einer umfassenden Anstrengung, Tätergene zu identifizieren und Behandlungen zu entwickeln, die auf sie abzielen.
"Das ist wirklich das Ziel - von einem Tier, das molekulare Wege teilt, aber kein autistisches Verhalten zeigt, zu Menschen überzugehen, die dieselben Wege haben und diese Verhaltensweisen zeigen", sagte Sive.
Sive und ihre Kollegen haben ihre Ergebnisse in einem kürzlich erschienenen Artikel in der Online-Ausgabe des Journals beschrieben Krankheitsmodelle und Mechanismen.
Sive erinnert sich, dass einige ihrer Kollegen kicherten, als sie zum ersten Mal vorschlug, Störungen des menschlichen Gehirns bei Fischen zu untersuchen, aber dies sei tatsächlich ein logischer Ausgangspunkt, sagte sie.
Hirnstörungen sind schwer zu untersuchen, da die meisten Symptome Verhaltensstörungen sind und die biologischen Mechanismen hinter diesen Verhaltensweisen nicht gut verstanden sind, sagte sie.
"Wir dachten, da wir wirklich so wenig wissen, wäre es ein guter Ausgangspunkt, mit den Genen zu beginnen, die beim Menschen ein Risiko für verschiedene psychische Störungen darstellen, und diese verschiedenen Gene in einem System zu untersuchen, in dem sie leicht untersucht werden können." Sagte Sive.
Diese Gene sind in der Regel für alle Arten gleich - während der gesamten Evolution konserviert, von Fischen über Mäuse bis hin zu Menschen -, obwohl sie bei jeder Art etwas unterschiedliche Ergebnisse kontrollieren können.
In der Studie konzentrierten sich Sive und ihre Kollegen auf eine genetische Region namens 16p11.2.
Die "Kern" 16p11.2-Region umfasst 25 Gene. Sowohl Deletionen als auch Duplikationen in dieser Region wurden mit Autismus in Verbindung gebracht, aber es war unklar, welches der Gene tatsächlich Symptome der Krankheit hervorrufen könnte.
"Zu der Zeit gab es eine Ahnung von einigen von ihnen, aber nur sehr wenige", sagte Sive.
Sive und ihr Team identifizierten zunächst Zebrafisch-Gene, die den in dieser Region vorkommenden menschlichen Genen entsprechen. (Im Zebrafisch sind diese Gene nicht in einem einzigen genetischen Teil zusammengefasst, sondern über viele Chromosomen verteilt.)
Die Forscher untersuchten jeweils ein Gen und brachten jedes mit kurzen Nukleinsäuresträngen zum Schweigen, die auf ein bestimmtes Gen abzielen und dessen Produktion verhindern.
Bei 21 der Gene führte die Stummschaltung zu einer abnormalen Entwicklung. Die meisten verursachten Hirndefizite, einschließlich einer fehlerhaften Entwicklung des Gehirns oder der Augen, einer Ausdünnung des Gehirns oder einer Inflation der Hirnventrikel, Hohlräume, die Liquor cerebrospinalis enthalten.
Die Forscher fanden auch Anomalien in der Verdrahtung von Axonen, den langen neuronalen Projektionen, die Nachrichten an andere Neuronen übertragen, und im einfachen Verhalten der Fische. Die Ergebnisse zeigen, dass die 16p11.2-Gene während der Entwicklung des Gehirns sehr wichtig sind, was dazu beiträgt, den Zusammenhang zwischen dieser Region und Erkrankungen des Gehirns zu erklären.
Darüber hinaus konnten die Forscher die normale Entwicklung wiederherstellen, indem sie den Fisch mit den menschlichen Äquivalenten der unterdrückten Gene behandelten.
"So können Sie ableiten, dass das, was Sie in Fischen lernen, dem entspricht, was dieses Gen beim Menschen tut. Das menschliche Gen und das Fischgen sind sehr ähnlich “, sagte Sive.
Um herauszufinden, welches dieser Gene einen starken Einfluss auf Autismus oder andere Störungen haben könnte, machten sich die Forscher daran, Gene zu identifizieren, die eine abnormale Entwicklung hervorrufen, wenn ihre Aktivität um 50 Prozent reduziert wird, was bei jemandem passieren würde, dem eine Kopie des fehlt Gen.
Die Forscher identifizierten zwei solche Gene in der 16p11.2-Region. Eines, kif22 genannt, kodiert für ein Protein, das an der Trennung von Chromosomen während der Zellteilung beteiligt ist; Eine andere, Aldolase a, ist an der Glykolyse beteiligt - dem Prozess des Abbaus von Zucker, um Energie für die Zelle zu erzeugen.
Obwohl Zebrafische seit langem als Modell für die Entwicklung des Gehirns untersucht wurden, erweitert die neue MIT-Forschung ihre Nützlichkeit um eine neue Dimension, sagte Dr. Su Guo, Associate Professor für Pharmazeutische Wissenschaften an der University of California in San Francisco.
"Dies ist eine wirklich schöne Arbeit, die die Bedeutung von Zebrafischen für die Aufdeckung von Krankheitsmechanismen im Zusammenhang mit psychischen Störungen des Menschen zeigt - in diesem Fall Autismus", sagte Guo, der nicht an dieser Studie beteiligt war.
Quelle: MIT
