Mausstudie bietet neue Einblicke in Alzheimer

Neue Forschungen an gentechnisch veränderten Mäusen legen nahe, dass eine Kombination der wichtigsten biologischen „Beleidigungen“ im Gehirn auftreten muss, um die mit Alzheimer verbundene Demenz zu verursachen.

Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Ursache für Demenz, mit der Anhäufung von sogenannten neurofibrillären Verwicklungen verbunden ist, die aus abnormalen Klumpen eines Proteins namens Tau in Nervenzellen des Gehirns bestehen. Zusätzlich glaubten Experten, dass neuritische Plaques oder Ablagerungen eines Proteins namens Beta-Amyloid außerhalb dieser Zellen zusammen mit sterbenden Nervenzellen abgelagert wurden.

Bei der Alzheimer-Krankheit sammelt sich Tau in den Nervenzellen an und Beta-Amyloid verklumpt außerhalb dieser Zellen, wodurch die Nervenzellen, die das Gedächtnis steuern, durcheinander gebracht werden, sagte Philip C. Wong, Ph.D., Professor für Pathologie an der Johns Hopkins University School of Medizin.

Was nicht klar war, ist die Beziehung und das Timing zwischen diesen beiden Verklumpungsprozessen, da sich einer innerhalb von Zellen und einer außerhalb von Zellen befindet, sagte der leitende und entsprechende Studienautor Tong Li, Ph.D.

Frühere Studien zur früh einsetzenden Alzheimer-Krankheit haben gezeigt, dass die abnormale Anreicherung von Beta-Amyloid im Gehirn irgendwie die Aggregation von Tau auslöst, die direkt zu Demenz und Degeneration der Gehirnzellen führt.

In der neuen Forschung stellten die Forscher jedoch fest, dass die Anreicherung von Beta-Amyloid an und für sich nicht ausreicht, um die Umwandlung von Tau von einem normalen in einen abnormalen Zustand auszulösen. Stattdessen zeigen ihre Studien, dass es eine Kette chemischer Signalereignisse auslösen kann, die zur „Umwandlung“ von Tau in einen Klumpenzustand und zur anschließenden Entwicklung von Symptomen führen.

Eine Beschreibung ihrer Experimente wird online in der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation.

"Zum ersten Mal glauben wir zu verstehen, dass die Ansammlung von Amyloid-Plaque allein das Gehirn schädigen kann, aber das reicht eigentlich nicht aus, um den Verlust von Nervenzellen oder Verhaltens- und kognitive Veränderungen voranzutreiben", sagte Wong.

"Was notwendig zu sein scheint, ist auch eine zweite Beleidigung - die Umwandlung von Tau."

Beim Menschen kann die Verzögerung zwischen der Entwicklung der Beta-Amyloid-Plaques und den Tau-Verwicklungen in den Nervenzellen des Gehirns 10 bis 15 Jahre oder mehr betragen, sagte Li, aber da die Lebensdauer einer Maus nur zwei bis drei Jahre beträgt, sind dies aktuelle Tiermodelle Diese erfolgreiche Nachahmung des Auftretens von Beta-Amyloid-Plaques bot nicht genügend Zeit, um die Veränderungen im Tau zu beobachten.

Um dieses Problem anzugehen, haben die Johns Hopkins-Forscher ein Mausmodell gentechnisch verändert, das ein Tau-Fragment verwendete, um die Verklumpung von normalem Tau-Protein zu fördern. Anschließend kreuzten sie diese Mäuse mit Mäusen, die so konstruiert waren, dass sie Beta-Amyloid akkumulieren.

Das Ergebnis war ein Mausmodell, das eine Demenz entwickelte, die der beim Menschen ähnlicher ist, sagte Li.

Die Forscher fanden während der Hirnpräparation der Tiere heraus, dass das Vorhandensein von Beta-Amyloid-Plaque allein nicht ausreichte, um die biochemische Umwandlung von Tau zu bewirken. Sie entdeckten auch, dass die Wiederholungsdomäne von Tau - der Teil des Tau-Proteins, der für die Umwandlung von normalem Tau in einen abnormalen Zustand verantwortlich ist - allein für die Umwandlung von Tau nicht ausreicht. Das heißt, Beta-Amyloid-Plaques müssen im Gehirn vorhanden sein, damit Tau umgewandelt werden kann und die Tau-Fragmente die plaqueabhängige pathologische Umwandlung von Tau „aussäen“ können.

Eine Implikation der neuen Forschung, sagt Wong, ist möglicherweise zu erklären, warum einige Medikamente, die entwickelt wurden, um die Krankheit nach der Umwandlung von Tau anzugreifen, nicht funktioniert haben.

"Das Timing kann falsch sein", sagt er. "Wenn Sie in der Zeit vor der Umwandlung von Tau eingreifen, haben Sie möglicherweise gute Chancen, die Defizite, den Verlust von Gehirnzellen und die daraus resultierenden Folgen der Krankheit zu verbessern."

Die Arbeit legt auch nahe, dass eine Kombinationstherapie, die sowohl die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques als auch die pathologische Umwandlung von Tau verhindern soll, einen optimalen Nutzen für die Alzheimer-Krankheit bieten könnte, sagen die Forscher. Ihr Mausmodell könnte verwendet werden, um neue Therapien zu testen.

Laut Statistiken der Alzheimer-Vereinigung von 2016 leben schätzungsweise 5,4 Millionen Amerikaner mit Alzheimer. Es gibt keine Heilung, aber es gibt einige Medikamente, die helfen können, die Wahrnehmung für eine begrenzte Zeit zu stabilisieren oder bei Depressionen, Angstzuständen oder Halluzinationen zu helfen.

Quelle: Johns Hopkins Medicine / EurekAlert

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