Die Harvard-Mausstudie kann helfen, das Parkinson-Rätsel zu erklären
Experten sagen, dass ihre Ergebnisse zu einem besseren Verständnis vieler Erkrankungen des Gehirns führen könnten, von der Drogenabhängigkeit bis zur Depression.
Die Forscher verwendeten Mausmodelle, um Dopamin-Neuronen im Striatum zu untersuchen, einer Region des Gehirns, die sowohl an der Bewegung als auch am Lernen beteiligt ist.
Bei Menschen setzen diese Neuronen Dopamin frei, einen Neurotransmitter, mit dem wir Aufgaben wie Gehen, Sprechen und sogar Tippen auf einer Tastatur ausführen können.
Wenn eine Person Parkinson hat, sterben die Dopaminzellen ab und die Fähigkeit, leicht Bewegung zu initiieren, geht verloren. Gegenwärtige Parkinson-Medikamente sind Vorläufer von Dopamin, die dann von Zellen im Gehirn in Dopamin umgewandelt werden.
Andererseits ist Dopamin-Hyperaktivität mit Drogensuchverhalten verbunden, da Heroin, Kokain und Amphetamine Dopamin-Neuronen wiederbeleben oder imitieren, was letztendlich die erlernte Belohnung des Drogenkonsums verstärkt. Erkrankungen wie Zwangsstörungen, Tourette-Syndrom und sogar Schizophrenie können auch mit einer Fehlregulation von Dopamin zusammenhängen.
In einer aktuellen Ausgabe von NaturBernardo Sabatini und die Co-Autoren Nicolas Tritsch und Jun Ding berichten, dass Dopamin-Neuronen im Mittelhirn nicht nur Dopamin freisetzen, sondern auch einen anderen Neurotransmitter namens GABA, der die neuronale Aktivität senkt.
Dieses unerwartete Vorhandensein von GABA könnte erklären, warum die Wiederherstellung von nur Dopamin dazu führen könnte, dass anfängliche Verbesserungen bei Parkinson-Patienten irgendwann nachlassen, sagen die Forscher. Und wenn GABA von denselben Zellen hergestellt wird, die andere Neurotransmitter wie depressionsgebundenes Serotonin produzieren, könnten ähnliche Einzelfokusbehandlungen aus demselben Grund weniger erfolgreich sein.
"Wenn das, was wir in der Maus gefunden haben, auf den Menschen zutrifft, ist Dopamin nur die halbe Wahrheit", sagte Sabatini.
Die überraschende GABA-Geschichte begann im Sabatini-Labor mit einer Reihe von Experimenten, um zu sehen, was passiert, wenn Zellen Dopamin freisetzen.
Die Wissenschaftler verwendeten die Optogenetik, eine leistungsstarke Technik, die auf genetischer Manipulation beruht, um Zellen selektiv für Licht zu sensibilisieren. In Laborschalen testeten die Forscher Gehirngewebe von Mäusen, die so konstruiert waren, dass sie Aktivität in Dopamin-Neuronen zeigten.
Typischerweise würden in solchen Experimenten andere Neurotransmitter blockiert, um Dopamin hervorzuheben, aber Tritsch, ein Postdoktorand im Sabatini-Labor, entschied sich stattdessen, die Zelle in einem so natürlichen Zustand wie möglich zu halten.
Als Tritsch die Dopamin-Neuronen aktivierte und ihre Auswirkungen auf striatale Neuronen untersuchte, erwartete er natürlich, die Auswirkungen der Dopamin-Freisetzung zu beobachten.
Stattdessen sah er eine rasche Hemmung der striatalen Neuronen, was deutlich machte, dass ein anderer Neurotransmitter - der sich als schnell wirkender GABA herausstellte - am Werk war.
Dies war so ungewöhnlich, dass das Team eine Reihe von Experimenten startete, die bestätigten, dass GABA direkt von diesen Dopamin-Neuronen freigesetzt wurde.
Die Forscher testeten dann andere Transporter und konzentrierten sich auf ein Protein, das Dopamin und eine Vielzahl anderer Neurotransmitter befördert. Aus Gründen, die sie noch nicht verstehen, transportiert dieses Protein - der vesikuläre Monoamintransporter - auch GABA.
„Was dies jetzt wichtig macht, ist, dass jede Manipulation, die auf Dopamin abzielt, indem sie auf den vesikulären Monoamintransporter abzielt, auch GABA verändert hat. Und niemand hat darauf geachtet “, sagte Sabatini.
"Jedes Parkinson-Modell, bei dem wir Dopamin verloren haben, hat auch GABA verloren. Wir müssen jetzt wirklich zurückgehen und überlegen: Welche dieser Effekte sind auf den Verlust von GABA und welche auf den Verlust von Dopamin zurückzuführen? “
Anatol Kreitzer, ein stellvertretender Ermittler am Gladstone-Institut für neurologische Erkrankungen in San Francisco, der nicht an der Forschung beteiligt war, bezeichnete die Ergebnisse als bemerkenswert.
"Es war völlig unerwartet", sagte Kreitzer, der auch Assistenzprofessor für Physiologie und Neurologie an der University of California in San Francisco ist.
„Auf molekularer Ebene hat niemand wirklich erwartet, dass Dopamin-Neuronen signifikante Mengen an GABA freisetzen. Auf funktionaler Ebene ist es überraschend, dass dieser wichtige Modulator der Plastizität im Gehirn, der für Parkinson, Lernen und Belohnungen sowie für andere psychiatrische Erkrankungen so wichtig ist, auch GABA freisetzen kann. Das wirft die Frage auf, welche Rolle GABA spielt. “
GABA kann den elektrischen Zustand von Zellen sehr schnell ändern und ihre Aktivität hemmen, indem es sie weniger anregbar macht. Sabatini fragt sich, ob der Verlust von GABA in Dopamin-Neuronen erklären könnte, warum Hyperaktivität manchmal nach chronischem Verlust dieser Neuronen auftritt.
Die nächste Herausforderung wird darin bestehen, zu untersuchen, ob andere Neuronen, die den vesikulären Monoamintransporter exprimieren, neben Neurotransmittern wie Serotonin und Noradrenalin auch GABA freisetzen.
Forscher sagen, dass der Befund unser noch kindliches Wissen über die Gehirnphysiologie zeigt.
"Diese Ergebnisse zeigen, wie wenig wir tatsächlich über die grundlegendsten Merkmale der Zellidentität im Gehirn wissen", sagte Sabatini.
Tritsch sagte, was als einfaches Projekt zum Verständnis von Dopamin begann, änderte schnell die Richtung, mit vielen Starts und Stopps auf dem Weg zu einigen aufregenden neuen Erkenntnissen.
"Es kann schön sein, eine Hypothese aufzustellen, sie zu testen, zu verifizieren und alles in Ordnung zu bringen", sagte er. "Aber Biologie funktioniert selten so."
Quelle: Harvard University
