Potenzielles Ziel für die Behandlung von frontotemporaler Demenz gefunden
Frontotemporale Demenz - ausgelöst durch Zelltod an der Vorderseite und an den Seiten des Gehirns - macht etwa ein Viertel aller Fälle von früh einsetzender Demenz aus. Es trifft in der Regel Personen im Alter zwischen 40 und 64 Jahren und kann zu erheblichen Veränderungen der Persönlichkeit und des Verhaltens einer Person führen, einschließlich des Verlusts der Kommunikationsfähigkeit.
Jetzt haben Wissenschaftler der University of California in Los Angeles (UCLA) herausgefunden, dass ein bestimmter Signalweg eine Schlüsselrolle bei der Hirnstörung spielt und möglicherweise ein potenzielles Ziel für die Behandlung darstellt.
"Für fast die Hälfte der Patienten mit frontotemporaler Demenz gibt es eine Familienanamnese, die eine genetische Komponente für die Krankheit nahe legt", sagte Dr. Daniel Geschwind, Professor für Neurologie an der David Geffen School of Medicine der UCLA und Professor für Psychiatrie an der UCLA Semel Institut für Neurowissenschaften und menschliches Verhalten an der UCLA.
"Unser Ziel war es, aufzudecken, was auf molekularer Ebene passiert, was den Tod von Neuronen verursacht, der zu dieser verheerenden Krankheit führt", sagte Geschwind, der auch den Gordon und Virginia MacDonald Distinguished Chair in Human Genetics innehat.
Frühere Studien haben frontotemporale Demenz mit einer Mutation im Gen für Granulin in Verbindung gebracht, einem Protein, das das Zellwachstum und das Überleben reguliert. Untersuchungen ergaben, dass die Genmutation den Granulinspiegel um die Hälfte reduziert.
"Bisher ist wenig über die Funktion von Granulin im Gehirn bekannt", sagte Geschwind. „Wir wollten untersuchen, ob ein Granulinmangel den Zelltod vor der Demenz auslöst. Wir suchten auch nach natürlich vorkommenden Schutzreaktionen, mit denen wir die Symptome der Krankheit lindern können. "
Geschwind und sein Team untersuchten die Rolle von Granulin an drei Fronten: in der Zellkultur, in einem Gen-Knockout-Mausmodell und im Gehirngewebe von Verstorbenen mit Demenz.
"Der Zelltod ist in Hirngewebe, das Patienten nach ihrem Tod entnommen wurde, leicht zu beobachten", sagte Geschwind. "Wir haben zwei weitere Ansätze verfolgt, um den Mechanismus für das Überleben von Gehirnzellen zu bestimmen und herauszufinden, wie früh es bei der Krankheit auftritt."
Die Forscher arbeiteten an einer genetischen Analyse von Neuronen mit Granulinmangel, die aus Stammzellen des menschlichen Gehirns hergestellt wurden. Sie verwendeten eine leistungsstarke Methode, mit der sie das gesamte Genom sehen und nach Netzwerken hoch korrelierter Gene suchen konnten.
"Wir haben festgestellt, dass ein Rückgang des Überlebens von Granulin das Überleben der Gehirnzellen sabotiert und die Aktivität von Wnt, einem wichtigen Signalweg, steigert", sagte Geschwind. „Auf diesem Weg haben wir einen starken Anstieg eines spezifischen Rezeptors festgestellt, an den Wnt auf der Zelloberfläche bindet. Diese Veränderung trat sowohl bei lebenden Mäusen als auch in Kultur früh im Krankheitsverlauf auf. “
Die Wissenschaftler entdeckten, dass die Wnt-Signalübertragung durch den Rezeptor FZD2 bei Mäusen mit Granulinmangel stärker war. Die Reduktion des Rezeptors führte zu mehr Zelltod, während die Erhöhung das Überleben der Neuronen förderte, was darauf hindeutet, dass die Wnt-Signalübertragung wahrscheinlich eine Abwehrreaktion auf die Störung ist.
"Wir glauben, dass Wnt FZD2 steigert, um das Überleben der Gehirnzellen in den frühen Stadien der Demenz zu schützen", sagte Geschwind. "Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Erhöhung dieses Rezeptors und anderer Teile des Wnt-Signalwegs ein neues Wirkstoffziel zur Behandlung dieser Krankheit darstellen könnte."
Die Ergebnisse werden in der Zeitschrift veröffentlicht Neuron.
Quelle: Universität von Kalifornien
