Wissenschaftler finden spezielle Moleküle, die bei der Bekämpfung von Alzheimer und Parkinson helfen

Forscher der Harvard Medical School haben ein Molekül entdeckt, das menschlichen Zellen hilft, die fehlgefalteten, entstellten Proteine, die an der Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sind, loszuwerden.

Diese Studie könnte weitreichende Auswirkungen auf die Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung nicht nur neurodegenerativer Erkrankungen, sondern auch anderer Krankheiten haben, die mit einer Anhäufung von schlechten Proteinen in Verbindung gebracht wurden.

Zellen erzeugen und verwerfen kontinuierlich Proteine, ein Prozess, der vom kostbaren Gleichgewicht zwischen der Geschwindigkeit, mit der neue Proteine ​​erzeugt werden, und der Geschwindigkeit, mit der beschädigte Proteine ​​zerstört werden, abhängt.

Die Proteinzerstörung ist Teil dieses hoch entwickelten Systems und Proteine ​​werden als Müll markiert, indem sie mit einem kleinen Molekül namens Ubiquitin markiert werden.

Ubiquitin bindet an diesen markierten Proteinen und bildet oft lange Ketten. Dann erkennt das Protein-Müllentsorgungssystem der Zelle, das Proteasom, diese ubiquitinierten Proteine ​​und baut sie ab.

Wenn dieses fein abgestimmte System versagt, beginnen sich beschädigte oder fehlgefaltete Proteine ​​in der Zelle anzusammeln und können toxisch werden. Eine Reihe von Krankheiten, darunter Alzheimer, Parkinson und Creutzfeldt-Jakob, wurden mit diesem Aufbau fehlgefalteter Proteine ​​in Verbindung gebracht.

Ein Forschungsteam unter der Leitung der Forscher der Harvard Medical School, Daniel Finley, Professor für Zellbiologie, und Randall King, außerordentlicher Professor für Zellbiologie, wollte besser verstehen, was zu Fehlfunktionen dieses Systems führt. Also haben sie ein Enzym namens Usp14 entwickelt.

Während ihrer Forschung entdeckten Wissenschaftler, dass Usp14 bei Aktivierung die Ubiquitin-Kette aufbricht. Dies verlangsamt die Fähigkeit des Proteasoms, die Zelle von schlechten Proteinen zu befreien. In diesem Fall erzeugt die Zelle schneller neue Proteine ​​als die alten, was zu einem Aufbau entstellter Proteine ​​führt.

Die Forscher machten sich auf den Weg, um herauszufinden, ob sie dann ein Molekül finden könnten, das Usp14 blockiert - einen selektiven Inhibitor -, der es dem Proteosom ermöglichen würde, seine Arbeit frei zu erledigen.

Um diesen selektiven Inhibitor zu finden, hat Byung-Hoon Lee, ein Postdoktorand, mit Unterstützung des Instituts für Chemie und Zellbiologie-Longwood-Screening-Einrichtung der HMS ein einzigartiges Screening-Verfahren entwickelt.

Lee untersuchte 63.000 Verbindungen und suchte nach Molekülen, die nur Usp14 hemmten und die Zelle leicht infiltrieren konnten. Der stärkste Kandidat war ein kleines Molekül namens IU1.

Ein anderer Postdoktorand, Min Jae Lee, und seine Mitarbeiter setzten IU1 sowohl in menschlichen als auch in Mauszellkulturen ein. Sie fanden heraus, dass IU1 Usp14 inhibierte und es dem Proteasom gleichzeitig ermöglichte, schlechte Proteine ​​schneller loszuwerden. Das Hinzufügen von IU1 zu Zellen erhöhte also tatsächlich die Proteasomaktivität.

Obwohl Wissenschaftler immer noch versuchen herauszufinden, wie IU1 funktioniert, scheint das Molekül die Fähigkeit von Usp14, die Ubiquitin-Kette zu trimmen, zurückzuhalten.

Da Wissenschaftler mehr über den Zusammenhang zwischen entstellten Proteinen und menschlichen Krankheiten erfahren, hat das Interesse am Proteasom zugenommen. Während ein Großteil dieses Fokus auf Möglichkeiten zur Verlangsamung der Proteasomaktivität lag, kann ein Medikament, das die Proteasomaktivität steigert, anstatt sie zu behindern, einen einzigartigen Vorteil haben, sagte Finley.

"Wenn Sie eine typische in Kultur wachsende Zelle nehmen und ihre Usp14-Aktivität abtöten, wird die Zelle weiterhin gedeihen", sagte Finley. "Wenn Sie seine Proteasomaktivität töten, würde es sofort sterben."

Diese Forschung könnte weitreichende Auswirkungen auf die Entwicklung von Arzneimitteln haben, um nicht nur neurodegenerative Erkrankungen, sondern auch andere Krankheiten zu behandeln, die mit einer Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen in Verbindung gebracht wurden, sagte King.

Quelle: Harvard Medical School