Mäusestudie entdeckt Medikament zur Steigerung des Gedächtnisses
Die Forscher untersuchten, wie Zellen auf biologischen Stress reagieren. Der gleiche biochemische Weg, auf den das Molekül wirkt, könnte eines Tages beim Menschen zur Verbesserung des Gedächtnisses eingesetzt werden, so Dr. Peter Walter, der leitende Autor der Studie.
Die Entdeckung des Moleküls und die Ergebnisse der nachfolgenden Gedächtnistests an Mäusen wurden in veröffentlicht eLife, eine wissenschaftliche Online-Open-Access-Zeitschrift.
In einem Gedächtnistest konnten normale Mäuse eine untergetauchte Plattform nach Injektionen der wirksamen Chemikalie etwa dreimal schneller verschieben als Mäuse, die Scheininjektionen erhielten.
Die Mäuse, die die Chemikalie erhielten, erinnerten sich auch besser an Hinweise, die mit unangenehmen Reizen verbunden waren - eine Art Angstkonditionierung, die einer Maus helfen könnte, nicht gejagt zu werden.
Die Forschung scheint darauf hinzudeuten, dass einige kontraintuitive Prozesse an der Gedächtnisentwicklung beteiligt sein können.
Insbesondere deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Evolution sie trotz der scheinbaren Bedeutung der besten biochemischen Mechanismen zur Maximierung der Gedächtnisleistung nicht zur Verfügung gestellt zu haben scheint, sagte Walter.
„Es scheint, dass der Evolutionsprozess die Speicherkonsolidierung nicht optimiert hat. Andernfalls hätten wir es nicht besser machen können als in unserer Studie mit normalen, gesunden Mäusen “, sagte Walter.
Die gedächtnisfördernde Chemikalie wurde unter 100.000 Chemikalien ausgewählt. Die Substanzen wurden auf ihr Potenzial untersucht, einen biochemischen Schutzweg in Zellen zu stören, der aktiviert wird, wenn Zellen nicht in der Lage sind, mit der Notwendigkeit Schritt zu halten, Proteine in ihre Arbeitsform zu falten.
Die Postdoktorandin der UCSF, Carmela Sidrauski, PhD, entdeckte jedoch, dass die Chemikalie innerhalb der Zelle über den biochemischen Weg hinaus wirkt, der diese entfaltete Proteinantwort aktiviert, um die sogenannte integrierte Stressantwort umfassender zu beeinflussen.
Bei dieser Reaktion konvergieren mehrere biochemische Wege auf einem einzigen molekularen Lynchpin, einem Protein namens eIF2 alpha.
Wissenschaftler haben gewusst, dass in Organismen, deren Komplexität von Hefe bis Mensch reicht, verschiedene Arten von zellulärem Stress auftreten - ein Rückstand an entfalteten Proteinen, DNA-schädigendes UV-Licht, ein Mangel an Aminosäurebausteinen, die zur Herstellung von Protein, Virusinfektion und Eisen benötigt werden Mangel - verschiedene Enzyme auslösen, um nachgeschaltet zu wirken und eIF2 alpha auszuschalten.
"Unter anderem ist die Inaktivierung von eIF2 alpha eine Bremse für die Gedächtniskonsolidierung", sagte Walter - möglicherweise eine evolutionäre Folge davon, dass sich eine Zelle oder ein Organismus auf andere Weise besser anpassen kann.
Das Ausschalten von eIF2 alpha wählt die Produktion der meisten Proteine, von denen einige möglicherweise für die Gedächtnisbildung benötigt werden, sagte Walter. Die Inaktivierung von eIF2 alpha erhöht jedoch auch die Produktion einiger Schlüsselproteine, die den Zellen helfen, mit Stress umzugehen.
Der Koautor der Studie, Nahum Sonenberg, PhD, von der McGill University, hat zuvor Gedächtnis und eIF2 alpha in genetischen Studien an Mäusen verknüpft, und seine Arbeitsgruppe führte auch die Gedächtnistests für die aktuelle Studie durch.
Die von den UCSF-Forschern identifizierte Chemikalie heißt ISRIB und steht für Integrated Stress Response Inhibitor. ISRIB wirkt den Auswirkungen der Inaktivierung von eIF2 alpha in Zellen entgegen, fanden die Forscher heraus.
"ISRIB zeigt gute pharmakokinetische Eigenschaften [wie ein Medikament absorbiert, verteilt und eliminiert wird], überschreitet leicht die Blut-Hirn-Schranke und zeigt bei Mäusen keine offensichtliche Toxizität, was es für Studien an Mäusen sehr nützlich macht", sagte Walter.
Diese Eigenschaften deuten auch darauf hin, dass ISRIB laut Walter als guter Ausgangspunkt für die Entwicklung menschlicher Arzneimittel dienen könnte.
Walter sagte, er suche nach Wissenschaftlern, mit denen er bei neuen Studien zu Kognition und Gedächtnis in Mausmodellen für neurodegenerative Erkrankungen und Alterung unter Verwendung von ISRIB oder verwandten Molekülen zusammenarbeiten kann.
Darüber hinaus könnten Chemikalien wie ISRIB eine Rolle bei der Bekämpfung von Krebserkrankungen spielen, die Stressreaktionen nutzen, um ihr eigenes Wachstum voranzutreiben, sagte Walter.
Auf einer grundlegenderen Ebene, sagte Walter, können er und andere Wissenschaftler jetzt ISRIB verwenden, um mehr über die Rolle der entfalteten Proteinantwort und der integrierten Stressantwort bei Krankheiten und normaler Physiologie zu erfahren.
Quelle: Universität von San Francisco
