Beeinträchtigte Glukose, Schizophrenie kann verwandt sein
Forscher des Vanderbilt University Medical Center haben einen molekularen Zusammenhang zwischen einer gestörten Insulinsignalisierung im Gehirn und schizophrenieähnlichem Verhalten bei Mäusen entdeckt. Die Ergebnisse, berichtet 8. Juni in PLoS Biologiebieten eine neue Perspektive auf die psychiatrischen und kognitiven Störungen, die Patienten mit Diabetes betreffen, und schlagen neue Strategien zur Behandlung dieser Erkrankungen vor.
"Wir wissen, dass Menschen mit Diabetes häufiger an Stimmungsschwankungen und anderen psychiatrischen Störungen leiden", sagte der Endokrinologe Kevin Niswender, M.D., Ph.D. "Und wir glauben, dass diese Komorbiditäten erklären könnten, warum einige Patienten Probleme haben, sich um ihren Diabetes zu kümmern."
"Im Gehirn läuft etwas schief, weil Insulin nicht so signalisiert, wie es normalerweise der Fall ist", sagte der Neurobiologe Aurelio Galli, Ph.D.
Gallis Gruppe war eine der ersten, die zeigte, dass Insulin - das Hormon, das den Glukosestoffwechsel im Körper steuert - auch die Versorgung des Gehirns mit Dopamin reguliert, einem Neurotransmitter, der eine Rolle bei der motorischen Aktivität, Aufmerksamkeit und Belohnung spielt. Eine gestörte Dopaminsignalisierung wurde mit Erkrankungen des Gehirns in Verbindung gebracht, darunter Depressionen, Parkinson, Schizophrenie und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung.
Jetzt haben Galli, Niswender und Kollegen den molekularen Weg zwischen gestörten Insulinsignalen im Gehirn und Dopamin-Dysfunktion, die zu schizophrenieähnlichen Verhaltensweisen führt, zusammengesetzt.
Die Forscher entwickelten Mäuse mit einem Insulinsignaldefekt nur in Neuronen, indem sie die Funktion des Proteins Akt beeinträchtigten, das das Insulinsignal in Zellen überträgt. Sie fanden heraus, dass die Mäuse Verhaltensstörungen aufweisen, die denen ähneln, die häufig bei Patienten mit Schizophrenie auftreten.
Sie zeigten auch, wie Defekte in der Insulinsignalisierung die Neurotransmitterspiegel im Gehirn stören: Die Mäuse haben Dopamin reduziert und Noradrenalin im präfrontalen Kortex erhöht, einem wichtigen Bereich für kognitive Prozesse. Diese Veränderungen resultierten aus erhöhten Spiegeln des Transporterproteins (NET), das Noradrenalin und Dopamin aus dem synaptischen Raum zwischen Neuronen entfernt.
"Wir glauben, dass das überschüssige NET das gesamte Dopamin absaugt und in Noradrenalin umwandelt, wodurch diese Situation der Hypodopaminerge (niedrige Dopaminspiegel) im Kortex entsteht", erklärte Galli. Es wird angenommen, dass eine niedrige Dopaminfunktion im Kortex zu den kognitiven Defiziten und negativen Symptomen wie Depressionen und sozialem Rückzug beiträgt, die mit Schizophrenie verbunden sind.
Durch die Behandlung der Mäuse mit Arzneimitteln, die die NET-Aktivität blockieren, konnten die Forscher normale kortikale Dopaminspiegel und -verhalten wiederherstellen. Laut Galli laufen bereits klinische Studien mit NET-Inhibitoren bei Patienten mit Schizophrenie, und diese neuen Daten bieten mechanistische Unterstützung für diesen Ansatz.
Die Ergebnisse liefern auch eine molekulare Grundlage für die Interpretation früherer Berichte über Akt-Defizite bei Patienten mit Schizophrenie, wie aus postmortalen, bildgebenden und genetischen Assoziationsstudien hervorgeht.
Galli und Niswender schlagen vor, dass der Signalweg von Insulin zu Akt für die Feinabstimmung der Funktion von Monoamin-Neurotransmittern - Dopamin, Noradrenalin und Serotonin - entscheidend ist und auf viele verschiedene Arten beeinträchtigt werden kann.
"Eine Dysregulation dieses Signalwegs - aufgrund von Typ-1-Diabetes, aufgrund einer fettreichen Ernährung, aufgrund von Drogenmissbrauch, aufgrund genetischer Variationen - kann eine Person auf den Weg zu neuropsychiatrischen Erkrankungen bringen", sagte Galli.
Das Verständnis des molekularen Zusammenhangs zwischen Insulinwirkung und Dopamin-Gleichgewicht - der Verbindung zwischen Nahrung und Stimmung - bietet das Potenzial für neuartige Therapieansätze, so die Forscher. Das in den aktuellen Studien beschriebene Mausmodell kann zum Testen von Schizophrenie und kognitionsfördernden Behandlungen nützlich sein.
Quelle: Science Daily
