Mögliche Behandlung für Schizophrenie zielt auf NMDA-Rezeptoren ab
Dank einer neuen Klasse von Verbindungen, die von einem Forschungsteam an der Emory University School of Medicine identifiziert wurden, könnten neue Medikamente gegen Schizophrenie entstehen.
Die Verbindungen verbessern die Signalübertragung in Gehirnmolekülen, sogenannten NMDA-Rezeptoren, von denen angenommen wird, dass sie bei Schizophrenie in geringen Mengen funktionieren.
Unter der Leitung von Stephen Traynelis, PhD, Professor für Pharmakologie, durchsuchte das Team Tausende von Chemikalien und stieß auf CIQ, das die Wirkung bestimmter NMDA-Rezeptoren selektiv verstärkte, ohne andere zu stören.
Derzeit wird Schizophrenie mit einer Vielzahl von Antipsychotika behandelt, die verschiedene langfristige Nebenwirkungen haben können. Die Idee hinter der Behandlung von Schizophrenie über NMDA-Rezeptoren beruht auf der Beobachtung, dass gesunde Menschen, wenn sie die Medikamente Ketamin oder Phencyclidin (PCP oder Engelsstaub) einnehmen, tatsächlich für kurze Zeit die Symptome einer Schizophrenie erleben, einschließlich Halluzinationen, unorganisierter Gedanken und Abflachung Emotionen.
"Es gibt Raum für Verbesserungen bei der therapeutischen Behandlung von Schizophrenie", sagt Traynelis. "Die Erforschung alternativer Ziele wie des NMDA-Rezeptors könnte möglicherweise zu erweiterten Behandlungsoptionen und verbesserten Ergebnissen für Patienten mit Schizophrenie führen."
Ketamin und Phencyclidin interagieren beide mit NMDA-Rezeptoren. Wissenschaftler nutzten dieses Wissen, um vorzuschlagen, dass ein chemischer Schub in die entgegengesetzte Richtung die NMDA-Rezeptoren eher verstärkt als blockiert.
Die Hoffnung ist, dass dies helfen kann, die Symptome der Schizophrenie zu lindern.
NMDA-Rezeptoren dienen als Gates, durch die elektrische Ladungen in Neuronen eindringen können, wenn genügend Glutamat (ein Neurotransmitter) vorhanden ist. Diese Rezeptoren sind für den Empfang von Signalen im Gehirn notwendig und mit sensorischer Wahrnehmung, Gedächtnis und Lernen verbunden.
NMDA-Rezeptoren kommen in verschiedenen Formen vor. Wenn sie zusammengesetzt sind, bestehen sie aus zwei Teilen: einem, NR1 genannt, der im gesamten Gehirn gleich bleibt, und einem anderen, der in vier verschiedenen Variationen (NR2A, B, C und D) mit unterschiedlicher Bedeutung vorliegt, je nach dem Bereich des Gehirns darunter Untersuchung.
Derzeit können nur wenige Medikamente selektiv auf NMDA-Rezeptoren abzielen, die unterschiedliche NR2-Untereinheiten enthalten. Traynelis und sein Team suchten nach Chemikalien, die nur die Funktion der NR2C- und NR2D-Formen verbessern würden. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Verbesserung dieser Untereinheiten bei Schizophrenie helfen kann.
"Die Verbesserung der NMDA-Rezeptorfunktion könnte einige der Defizite bei Patienten mit Schizophrenie ausgleichen", sagt er. "Da NMDA-Rezeptoren eine Reihe wichtiger Rollen im Gehirn spielen, wollten wir nur diejenigen Untereinheiten ansprechen, von denen vorgeschlagen wurde, dass sie die Symptome bei Patienten mit Schizophrenie potenziell verbessern."
Die entdeckte Verbindung, CIQ genannt, erleichtert das Öffnen von NMDA-Rezeptortoren, obwohl sie nicht alleine wirkt. Es benötigt noch Glutamat und Glycin, um an den NMDA-Rezeptor zu binden, bevor es funktionieren kann. Die Forscher entdeckten auch, dass die Teile der NR2C- und NR2D-NMDA-Rezeptoren, die CIQ-empfindlich sind, einzigartig von den Teilen dieser Rezeptoren sind, von denen bekannt ist, dass sie mit anderen bekannten Arzneimitteln interagieren.
"CIQ scheint an einer neuen, physikalisch unterschiedlichen Stelle auf dem Rezeptor zu wirken, die die Möglichkeit bieten könnte, die Rezeptorfunktion auf verschiedene Weise zu manipulieren", sagt Traynelis.
"CIQ ist kein Medikament oder klinischer Kandidat", fügt er hinzu. „Es markiert vielmehr den Beginn eines Prozesses, bei dem die Struktur fein abgestimmt wird, um wirksame, selektive und gut verträgliche Verbindungen aufzubauen. Später können diese in klinischen Studien ausgewertet werden, um festzustellen, ob die Strategie zur Verbesserung der NMDA-Rezeptorsignalisierung tatsächlich das Leben von Patienten mit Schizophrenie verbessert. “
"Darüber hinaus könnten Verbindungen, die aus diesem Optimierungsprozess hervorgehen, nützliche Werkzeuge für die Analyse von NMDA-Rezeptorbeiträgen zu Kognition, Lernen, Gedächtnis und anderen Krankheiten werden."
Die Ergebnisse wurden am 5. Oktober 2010 von der Zeitschrift veröffentlichtNaturkommunikation.
Quelle: Emory University
