Mausstudie zeigt, warum Alkoholexzesse zu Alkoholismus führen können

Laut einer Mausstudie von Wissenschaftlern der Stanford University School of Medicine kann ein fehlerhaftes Enzym ein Grund dafür sein, dass Alkoholexzesse die Wahrscheinlichkeit von Alkoholismus erhöhen.

Die Wissenschaftler identifizierten eine bisher unbekannte Aufgabe des Enzyms ALDH1a1 bei Mäusen. Die Entdeckung könnte schließlich dazu beitragen, die Entwicklung von Medikamenten zu steuern, die den Drang zum Alkoholkonsum auslöschen, sagte Dr. Jun Ding, Assistenzprofessor für Neurochirurgie und leitender Autor der Studie.

Bestehende Medikamente zur Behandlung von Alkoholismus hatten gemischte Ergebnisse. Disulfiram (Antabuse) und ähnliche Substanzen wirken beispielsweise, indem sie unangenehme Nebenwirkungen wie Atemnot, Übelkeit, Erbrechen und pochende Kopfschmerzen hervorrufen, wenn die Person, die es einnimmt, Alkohol konsumiert.

"Aber diese Medikamente reduzieren nicht das Verlangen - Sie verspüren immer noch einen starken Drang zu trinken", sagte Ding.

In der neuen Studie, veröffentlicht in WissenschaftDie Forscher zeigten, dass die Blockierung der ALDH1a1-Aktivität bei Mäusen dazu führte, dass der Alkoholkonsum und die Präferenz für Alkohol auf Werte anstiegen, die denen bei Mäusen entsprachen, bei denen mehrere Runden des Äquivalents von Alkoholexzessen aufgetreten waren. Das Wiederherstellen der ALDH1a1-Spiegel kehrte diesen Effekt um.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Mutationen im Gen für ALDH1a1 mit Alkoholismus assoziiert sind, aber die Gründe dafür waren laut Ding unklar.

Eine wichtige Erkenntnis in der neuen Studie ist, dass ALDH1a1 in bestimmten Nervenzellen, die stark an Suchtverhalten beteiligt sind, ein wesentlicher Bestandteil einer bisher unbekannten biochemischen Montagelinie für die Herstellung eines wichtigen Neurotransmitters namens GABA ist. Neurotransmitter sind Chemikalien, die an Rezeptoren auf Nervenzellen binden und die Signalaktivität in diesen Zellen fördern oder hemmen.

GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter des Gehirns. Bisher wurde angenommen, dass GABA in Gehirnen von Säugetieren nur über eine andere biochemische Montagelinie hergestellt wurde, an der ALDH1a1 nicht beteiligt ist.

Während GABA im gesamten Gehirn weit verbreitet ist, wurde die von Dings Gruppe identifizierte neuartige GABA-Produktionsmontagelinie nur in einer Gruppe von Nervenzellen beobachtet, von denen bekannt ist, dass sie eine wichtige Rolle bei der Sucht spielen.

Der neue Befund hat möglicherweise eine große klinische Bedeutung, da ein Medikament, das die GABA-Synthese über diese alternative Montagelinie steigern könnte - durch Erhöhung der ALDH1a1-Spiegel im Gehirn - möglicherweise das Gleichgewicht in neuronalen Schaltkreisen wiederherstellen könnte, die durch übermäßigen Alkoholkonsum ohne Gefahr aus dem Gleichgewicht geraten sind Erhöhung der GABA-Spiegel an anderer Stelle im Gehirn, erklärte Ding.

Ein weiterer Neurotransmitter, Dopamin, lädt den sogenannten Belohnungskreislauf des Gehirns auf, der an allen Arten von Suchtverhalten beteiligt ist, von Kokain-, Morphin- und Alkoholmissbrauch bis hin zu zwanghaftem Glücksspiel.

Der Belohnungskreislauf ist ein Netzwerk von Nervenzellen und Verbindungen, das das Verhalten von Personen steuert, indem es angenehme Empfindungen als Belohnung für Essen, Schlafen, Sex und Freunde bietet. Schlüsselkomponenten dieses Kreislaufs werden mit Dopamin betrieben.

Bis vor kurzem gingen Neurowissenschaftler davon aus, dass jeder Nervenzelltyp im Gehirn nur einen Neurotransmitter freisetzen kann. Aber in einer Studie veröffentlicht in Natur 2012 zeigten Ding, damals Postdoktorand an der Harvard Medical School, und seine Kollegen, dass Dopamin-produzierende Nervenzellen auch andere Arten von Neurotransmittern herstellen und freisetzen können, einschließlich GABA. Diese Zellen produzieren nicht nur Dopamin und GABA, sondern setzen sie gleichzeitig frei.

"Wir haben uns gefragt, was GABA dort macht", sagte Ding. "Warum braucht eine Nervenzelle zwei Neurotransmitter?"

Er hatte auch eine andere Frage: „Normalerweise begegnen wir alle unzähligen belohnungsinduzierenden Situationen, ohne süchtig zu werden“, sagte er. "Jedes Mal, wenn ich einen Artikel veröffentliche, werden meine Dopamin-produzierenden Nervenzellen verrückt, aber ich werde nicht süchtig. Warum nicht?"

Um herauszufinden, ob GABA in Dopamin-produzierenden Zellen etwas mit Sucht zu tun haben könnte, versuchten Ding und sein Forscherteam zunächst, die Auswirkungen von GABA zu untersuchen, indem sie die Produktion über das herkömmliche Fließband blockierten und nur Dopamin-produzierende Zellen im Gehirn von Mäusen stimulierten. Zu ihrer Überraschung konnten diese bewährten Methoden weder die GABA-Spiegel in diesen Zellen noch die Auswirkungen des Neurotransmitters auf nahegelegene nachgeschaltete Nervenzellen senken.

Neugierig begann Ding eine Literaturrecherche, um herauszufinden, ob es andere Möglichkeiten gibt, wie biologische Systeme GABA herstellen. Er erfuhr, dass GABA in Pflanzen über eine biochemische Montagelinie hergestellt werden kann, die von der üblichen, bisher bekannten, die unser Gehirn verwendet, völlig getrennt ist.

Er fand heraus, dass ein Schritt in diesem alternativen GABA-Herstellungsweg von einer Familie von Enzymen durchgeführt wird, Aldehyddehydrogenasen, die besser dafür bekannt sind, am Abbau von Alkohol beteiligt zu sein.

Ding entdeckte auch, dass Aldehyddehydrogenasen nicht nur in der Leber exprimiert werden, wo der größte Teil des Alkohols, den wir trinken, metabolisiert wird, sondern in einigen Teilen des Gehirns, die für Ding anatomisch identisch mit den Dopamin-produzierenden Nervenzellen aussahen, die den Belohnungskreislauf versorgen. Das Forschungsteam bestätigte, dass das spezifische Familienmitglied, das in diesen Dopamin produzierenden Zellen arbeitet, ALDH1a1 war.

Mithilfe fortschrittlicher Labormethoden zur Beeinträchtigung der ALDH1a1-Aktivität bei Mäusen konnten die Wissenschaftler einen Rückgang der GABA-Spiegel in Dopamin-produzierenden Nervenzellen feststellen, genau wie bei Mäusen mit normaler ALDH1a1-Aktivität, bei denen wiederholt hoher Alkoholkonsum auftrat - das entspricht Alkoholexzessen.

In Verhaltenstests zeigten die ALDH1a1-defizienten Mäuse die gleiche erhöhte Alkoholpräferenz und -aufnahme wie die ansonsten normalen "Binge-Drinker" -Mäuse. Diese Effekte wurden durch Manipulationen umgekehrt, die die ALDH1a1-Spiegel in den Mäusen erhöhten.

Ding sagte, er denke, dass die gleichzeitige Freisetzung von GABA mit Dopamin und der hemmende Charakter von GABA möglicherweise verhindern, dass alltägliche lustvolle Empfindungen die meisten von uns von den Verhaltensweisen abhängig machen, die sie hervorrufen.

Mutationen in ALDH1a könnten einige Menschen für Alkoholismus prädisponieren, indem sie diese Bremse an unserer Belohnungsmaschinerie deaktivieren, sagte er.

Sein Labor untersucht nun, ob die gleichen molekularen Mechanismen bei anderen Formen der Sucht wirken können.

Quelle: Medizinische Fakultät der Stanford University