In der Mausstudie umgekehrte Alzheimer-Zeichen
Forscher haben die Bildung von Amyloid-Plaques im Gehirn von Mäusen mit Alzheimer-Krankheit erfolgreich rückgängig gemacht und damit die kognitive Funktion der Tiere verbessert.
Forscher des Lerner Research Institute der Cleveland Clinic entdeckten, dass ein allmählicher Abbau eines Enzyms namens BACE1 die Plaques eliminiert.
Die Studie, die in der erscheint Journal of Experimental Medicineweckt die Hoffnung, dass Medikamente gegen dieses Enzym die Alzheimer-Krankheit beim Menschen erfolgreich behandeln können. Die überwiegende Mehrheit der experimentellen Behandlungen mit einem Nagetiermodell - ob bei Diabetes, Krebs oder Alzheimer - funktioniert beim Menschen nicht.
Die Forscher erklären, dass eines der frühesten Ereignisse bei der Alzheimer-Krankheit ein abnormaler Aufbau von Beta-Amyloid-Peptid ist, das große Amyloid-Plaques im Gehirn bilden und die Funktion neuronaler Synapsen stören kann.
BACE1, auch als Beta-Sekretase bekannt, hilft bei der Produktion von Beta-Amyloid-Peptid durch Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP). Medikamente, die BACE1 hemmen, werden daher als potenzielle Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit entwickelt. Die Medikamente können jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen haben, da BACE1 viele wichtige Prozesse kontrolliert.
Mäuse, denen BACE1 vollständig fehlt, leiden unter schweren neurologischen Entwicklungsstörungen. Um zu untersuchen, ob die Hemmung von BACE1 bei Erwachsenen weniger schädlich sein könnte, haben der Forscher Dr. Riqiang Yan und Kollegen Mäuse erzeugt, die dieses Enzym mit zunehmendem Alter allmählich verlieren. Diese Mäuse entwickelten sich normal und schienen im Laufe der Zeit vollkommen gesund zu bleiben.
Die Forscher züchteten diese Nagetiere dann mit Mäusen, die im Alter von 75 Tagen beginnen, Amyloid-Plaques und Alzheimer zu entwickeln. Die resultierenden Nachkommen bildeten in diesem Alter auch Plaques, obwohl ihre BACE1-Spiegel ungefähr 50 Prozent niedriger als normal waren.
Bemerkenswerterweise verschwanden die Plaques jedoch, als die Mäuse weiter altern und die BACE1-Aktivität verlieren, bis die Mäuse im Alter von 10 Monaten überhaupt keine Plaques mehr im Gehirn hatten.
"Unseres Wissens ist dies die erste Beobachtung einer solch dramatischen Umkehrung der Amyloidablagerung in einer Studie über Mausmodelle mit Alzheimer-Krankheit", sagte Yan.
Eine Verringerung der BACE1-Aktivität führte auch zu niedrigeren Beta-Amyloid-Peptidspiegeln und kehrte andere Merkmale der Alzheimer-Krankheit um, wie die Aktivierung von Mikrogliazellen und die Bildung abnormaler neuronaler Prozesse.
Der Verlust von BACE1 verbesserte auch das Lernen und Gedächtnis von Mäusen mit Alzheimer-Krankheit. Als die Forscher jedoch elektrophysiologische Aufzeichnungen von Neuronen dieser Tiere machten, stellten sie fest, dass die Depletion von BACE1 die synaptische Funktion nur teilweise wiederherstellte, was darauf hindeutet, dass BACE1 für eine optimale synaptische Aktivität und Kognition erforderlich sein könnte.
"Unsere Studie liefert genetische Beweise dafür, dass vorgeformte Amyloidablagerungen nach sequentieller und erhöhter Deletion von BACE1 bei Erwachsenen vollständig rückgängig gemacht werden können", sagte Yan.
„Unsere Daten zeigen, dass BACE1-Inhibitoren das Potenzial haben, Alzheimer-Patienten ohne unerwünschte Toxizität zu behandeln. Zukünftige Studien sollten Strategien entwickeln, um die synaptischen Beeinträchtigungen zu minimieren, die sich aus einer signifikanten Hemmung von BACE1 ergeben, um einen maximalen und optimalen Nutzen für Alzheimer-Patienten zu erzielen. “
Quelle: Rockefeller University Press / Science Daily
