Mausstudie zeigt, dass Gehirne mit niedrigem Serotoninspiegel anfällig für Stress sind

Forscher der Duke University haben herausgefunden, dass Mäuse, denen genetisch Serotonin fehlt, anfälliger für soziale Stressfaktoren sind als ihre normalen Wurfkameraden.

Serotonin ist ein wichtiger Neurotransmitter des Gehirns und eine Chemikalie, die häufig an klinischen Depressionen beteiligt ist. Die Forscher fanden heraus, dass die Mäuse mit Serotoninmangel nach Belastung nicht auf Fluoxetin (Prozac), ein Standard-Antidepressivum, ansprachen.

Fluoxetin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), der die Serotoninübertragung zwischen benachbarten Neuronen fördert.

Die neuen Erkenntnisse könnten erklären, warum manche Menschen mit Depressionen nicht auf die Behandlung mit SSRIs ansprechen, den häufigsten Antidepressiva auf dem heutigen Markt. Die Ergebnisse weisen auch auf mehrere mögliche therapeutische Strategien hin, die bei behandlungsresistenten Depressionen untersucht werden können.

„Unsere Ergebnisse sind sehr aufregend, da sie in einem genetisch definierten Tiermodell für Serotoninmangel belegen, dass ein niedriger Serotoninspiegel ein Faktor für die Entwicklung einer Depression als Reaktion auf psychosozialen Stress sein kann - und dazu führen kann, dass SSRIs die Symptome von nicht lindern Depression “, sagte der leitende Autor Marc Caron, Ph.D.

Die genauen Ursachen der Depression sind unklar. Obwohl Wissenschaftler traditionell angenommen haben, dass ein niedriger Serotoninspiegel im Gehirn zu Depressionen führen könnte, ist die Idee schwer direkt zu testen und wird zunehmend kontrovers diskutiert.

Gleichzeitig haben die Forscher die vielen Umweltfaktoren - insbesondere Stress -, die Depressionen hervorrufen oder verschlimmern können, besser erkannt.

In der neuen Studie verwendeten die Forscher einen transgenen Mausstamm namens Tph2KI, der nur 20 bis 40 Prozent des normalen Serotoninspiegels im Gehirn aufweist. Diese Mäuse weisen eine äußerst seltene Mutation auf, die erstmals bei einer kleinen Gruppe von Menschen mit schwerer Depression identifiziert wurde.

Carons Gruppe hat untersucht, wie die Tph2KI-Mäuse auf verschiedene Arten von Stress reagieren, und zuvor gezeigt, dass ein Serotoninmangel die Anfälligkeit für einige Arten von Stress beeinflussen kann, andere jedoch nicht.

Experten glauben, dass dieses neue Wissen Auswirkungen auf das Verständnis haben könnte, wie niedrige Serotoninspiegel zu psychischen Erkrankungen beitragen können.

In der Studie testete der leitende Autor Benjamin Sachs, Ph.D., ein Postdoktorand in Carons Gruppe, die Reaktionen dieser Mäuse auf eine Art von psychosozialem Stress: sozialen Niederlagenstress.

Das Team belastete Mäuse, indem es sie sieben bis zehn Tage lang jeden Tag kurz mit einer aggressiven fremden Maus unterbrachte. Später untersuchten die Wissenschaftler, ob die Testmäuse die Interaktion mit einer unbekannten Maus vermeiden würden - ein depressionsähnliches Verhalten.

Eine Woche sozialer Stress reichte für normale Mäuse nicht aus, um Anzeichen einer Depression zu zeigen, für Mäuse mit Serotoninmangel jedoch. Längere Belastungsperioden führten in beiden Gruppen zu depressionsähnlichem Verhalten.

Die Forscher fanden dann heraus, dass eine dreiwöchige Behandlung mit Prozac nach der Belastung die depressionsähnlichen Symptome bei normalen Mäusen, aber nicht bei mutierten Mäusen linderte.

"Prozac und andere SSRIs blockieren die Fähigkeit der Zellen, Serotonin zurückzugewinnen. Daher ist es sinnvoll, dass die Medikamente bei Tieren mit ungewöhnlich niedrigen Serotoninspiegeln zunächst weniger wirksam sind", sagte Caron.

Einige Fallstudien haben gezeigt, dass die gezielte Behandlung eines Gehirnbereichs namens laterale Habenula dazu beitragen könnte, behandlungsresistente Depressionen zu lindern. Dieser Bereich wird als "Bestrafungs" -Region des Gehirns bezeichnet, da seine Neuronen ohne Belohnung aktiv sind. Und Wissenschaftler glauben, dass eine überaktive laterale Habenula eine Depression auslösen könnte.

In der neuen Studie zielte die Caron-Gruppe auf die laterale Habenula mit einem Designerdrogen und -rezeptor ab, mit denen sie die Aktivität bestimmter Neuronen in einem lebenden Tier kontrollieren können. Die Hemmung von lateralen Habenula-Neuronen kehrte das soziale Vermeidungsverhalten bei Mäusen mit Serotoninmangel um.

Obwohl die von den Forschern verwendeten Medikamente nicht für die Anwendung beim Menschen geeignet sind, ist die Entdeckung, dass auf laterale Habenula ausgerichtete Medikamente zur Linderung von depressionsähnlichem Verhalten bei Tieren eingesetzt werden können, „ein wichtiger erster Schritt“, sagte Sachs.

"Der nächste Schritt besteht darin, herauszufinden, wie wir diese Gehirnregion auf relativ nicht-invasive Weise ausschalten können, die ein besseres therapeutisches Potenzial hätte", fügte Sachs hinzu.

Ein weiterer Hinweis auf mögliche neue Therapien ergab sich aus biochemischen Vergleichen des Gehirns der mutierten und normalen Mäuse. Die Forscher fanden heraus, dass sich soziale Stressfaktoren zu verändern schienen, wo im Gehirn das Signalmolekül β-Catenin bei normalen Mäusen produziert wird, nicht jedoch bei Tph2KI-Mäusen.

Zusammen mit anderen Beweisen legen diese neuen Erkenntnisse nahe, dass ein Serotoninmangel einen kritischen molekularen Weg blockieren kann, der β-Catenin enthält und an der Resilienz beteiligt sein kann.

"Wenn wir herausfinden können, was sowohl stromaufwärts als auch stromabwärts von β-Catenin ist, können wir möglicherweise attraktive Wirkstofftargets entwickeln, um diesen Weg zu aktivieren und die Widerstandsfähigkeit zu fördern", sagte Sachs.

Quelle: Duke University / EurekAlert