Gene untermauern die Auswirkungen des Leukämie-Gehirns

Einige Kinder, die wegen akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) behandelt werden, entwickeln Gehirnstörungen, und das Risiko, dass dies geschieht, kann mit bestimmten Genen zusammenhängen.

ALL ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter und etwa 90 Prozent der Patienten überleben. Die Behandlung, die normalerweise eine Chemotherapie umfasst und Schädelbestrahlung umfassen kann, kann jedoch langfristige Probleme mit dem Gedächtnis, dem Lernen oder anderen kognitiven Funktionen auslösen.

Gedächtnisstörungen sind aufgrund der zentralen Rolle, die das Gedächtnis im täglichen Leben und im akademischen oder beruflichen Erfolg spielt, ein besonders schwächendes Symptom.

Deborah Waber, Ph.D., und Kollegen vom Boston Children’s Hospital, Massachusetts, USA, haben nun vier spezifische Genvarianten gefunden, die das Risiko zu erhöhen scheinen. Diese Varianten stehen im Zusammenhang mit Entzündungen des Gehirns und der Reaktion der Zellen auf Schäden durch oxidativen Stress, wie z. B. Zellschäden durch Chemotherapie.

Sie machten die Entdeckung unter Verwendung gespeicherter Blutproben und kognitiver Funktionstestergebnisse an 350 ALL-Überlebenden aus den USA und Kanada. Die kognitiven Tests umfassten IQ, Gedächtnis, Aufmerksamkeitsspanne und Hyperaktivitätsverhalten.

Die vier hervorgehobenen Gene NOS3, SLCO2A1, HFE und COMT gehörten zu einer Gruppe von 28 Genen, die aufgrund ihrer Rolle im Arzneimittelstoffwechsel oder bei Zellschädigungsreaktionen untersucht wurden.

Spezifische Varianten dieser vier waren "signifikant mit neurokognitiven Effekten assoziiert", berichtet das Team. Alle sind an Wegen beteiligt, die Entzündungen im Gehirn regulieren oder Zellen vor oxidativem Stress schützen.

Waber sagte: „Unser Ziel ist es, zu identifizieren, wer einem Risiko für kognitive Spätfolgen ausgesetzt ist, und neuroprotektive Interventionen bereitzustellen. Diese retrospektive Analyse zeigt, dass wir in Zukunft möglicherweise die Genotypen von Kindern zu Studienbeginn untersuchen und prospektive Untersuchungen durchführen möchten, um herauszufinden, warum diese spezifischen Genvarianten das Toxizitätsrisiko erhöhen können. “

Die Ergebnisse der Studie wurden auf der 56. Jahrestagung der American Society of Hematology im Dezember 2014 vorgestellt. Das Team hofft, dass es möglich sein wird, ALLE Patienten genomisch auf ihr Risiko für Langzeitgedächtnis, Aufmerksamkeit und Lerneffekte zu untersuchen.

Der Hauptautor Peter Cole, M. D., sagte: „Je mehr wir schauen, desto mehr stellen wir fest, dass viele Überlebende Veränderungen in ihrer Denkweise erfahren. Wenn wir allen ALLEN Patienten die gleiche Behandlung geben, warum treten bei einigen von ihnen Gedächtnis- oder kognitive Defizite auf, aber nicht bei allen?

"Wir haben uns auf Varianten beschränkt, die in mindestens 10 Prozent der Bevölkerung vorhanden sind, und entschieden, dass wir daran interessiert waren, zu erklären, was bei den meisten Patienten passieren könnte."

Trotz der signifikanten Ergebnisse fügt Cole hinzu, dass weitere Arbeiten durchgeführt werden müssen, um die Rolle der vier Gene zu bestätigen. Eine prospektive Studie, in der die Gene der Patienten vor der Behandlung getestet werden, würde zuverlässigere Beweise liefern.

Darüber hinaus müssen alle Schutzmaßnahmen präklinischen und klinischen Tests unterzogen werden, um sicherzustellen, dass der Behandlungserfolg nicht beeinträchtigt wird.

Der Co-Autor Lewis Silverman, M.D., sagte: „Eine wichtige Priorität in der klinischen Forschung im Kindesalter ist die Verringerung der Toxizität der Behandlung, und wir möchten sicherlich die neurokognitiven Spätfolgen nach Möglichkeit reduzieren.

„Hoffentlich wird diese Arbeit dazu führen, diejenigen Patienten mit dem höchsten Risiko für neurokognitive Spätfolgen zu identifizieren, bei denen wir unsere Forschungsanstrengungen konzentrieren, unseren Behandlungsansatz anpassen oder neuartige Schutzstrategien testen können, um die Auswirkungen zu verringern, ohne die Chance zu beeinträchtigen zur Heilung. "

Waber fügte hinzu, dass ihre Arbeit über die Auswirkungen ALLER Behandlungen auf das Gehirn zehn kooperierende Institutionen in Nordamerika umfasst. Ihre frühen Studien hoben einen signifikanten kognitiven Einfluss bei Kindern hervor, die erfolgreich gegen ALL behandelt wurden, und zeigten "einen dramatischen Geschlechtsunterschied, wobei Frauen weitaus anfälliger für Toxizität sind".

Pädiatrische Onkologen haben lange nach weniger toxischen Therapien gesucht. "Eine Dosisreduktion oder Eliminierung der Schädelstrahlung hat zu einer signifikanten Verbesserung der kognitiven Ergebnisse geführt, insbesondere bei Frauen", sagte Waber.

Die aktuelle Arbeit konzentriert sich auf die besonderen Hirnregionen, die den größten Schaden aufweisen. Waber sagte: "Der Hippocampus spielt eine zentrale Rolle bei der Kodierung des episodischen Gedächtnisses und ist äußerst anfällig für Chemotherapie und Strahlentherapie."

Defizite bei der Kodierung und beim Lernen des Gedächtnisses, des Arbeitsgedächtnisses, der Aufmerksamkeit, der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung und der visuellen Fähigkeiten „lokalisieren sich neuroanatomisch im Hippocampus in den medialen Temporallappen und den Frontallappen“.

Strahlung und Chemotherapie schädigen neurale Stammzellen und Vorläuferzellen des Hippocampus, behindern deren Erneuerung und halten die Myelinisierung zurück. Dies ist der entscheidende Prozess, bei dem Gehirnzellen eine isolierende Hülle bilden, die die Gehirnsignale beschleunigt und erst im Alter von etwa 30 Jahren vollständig abgeschlossen ist. Diese Veränderungen wurden beobachtet bei Postmortemen von Personen, die wegen primärer Hirntumoren und Leukämie behandelt wurden.

"Zusammengenommen", schloss Waber, "bieten diese Ergebnisse eine funktionelle und strukturelle Grundlage für einige der kognitiven Symptome, die bei Überlebenden von Leukämie im Kindesalter auftreten."

Referenz

Der Prozess wurde auf der 56. Jahrestagung der American Society of Hematology vom 6. bis 9. Dezember 2014 im Moscone Center in San Francisco, CA, berichtet.