Mausstudie enthüllt Mechanismus hinter med-induzierter Dyskinesie bei Parkinson
Eine neue Mausstudie des Scripps Research Institute hat möglicherweise eine Hauptursache für Dyskinesien entdeckt - eine schwächende Bewegungsstörung, die häufig durch die zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendeten Dopaminersatzmittel verursacht wird.
Die Dopaminersatztherapie verbessert die Parkinson-Symptome zunächst erheblich, doch schließlich weicht die Behandlung unkontrollierbaren, ruckartigen Körperbewegungen. Bis jetzt ist der Mechanismus hinter diesem Zustand weitgehend ein Rätsel geblieben.
Die Studie zeigt, dass dieser Bedingung der unbeabsichtigte Anstieg eines Proteins namens RasGRP1 (Ras-Guanin-Nucleotid-Releasing-Faktor 1) durch das Medikament zugrunde liegt. Dieser Anstieg von RasGRP1 führt zu einer Kaskade von Effekten, die zu abnormalen, unwillkürlichen Bewegungen führen, die als LID oder L-DOPA-induzierte Dyskinesie bekannt sind, sagt Co-Lead-Autor Srinivasa Subramaniam, PhD, Associate Professor für Neurowissenschaften bei Scripps Research, Florida.
Erfreulicherweise stellte das Team fest, dass bei Mäusen mit Dopaminmangel und anderen Tiermodellen die Hemmung der Produktion von RasGRP1 im Gehirn während des Dopaminersatzes die unwillkürlichen Bewegungen verringerte, ohne die nützlichen Wirkungen der Dopamintherapie zu negieren.
Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Fortschritte in der Wissenschaftbieten einen neuen Weg zur Linderung der Parkinson-Dyskinesie bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Dopaminersatztherapie.
Das Forschungsteam von Subramaniam interessiert sich seit langem für zelluläre Signale im Gehirn, die motorischen Bewegungen zugrunde liegen, und wie sie von Gehirnkrankheiten wie Huntington und Parkinson beeinflusst werden.
"Parkinson-Patienten beschreiben die behandlungsbedingte Dyskinesie als eines der schwächsten Merkmale ihrer Krankheit", sagt Subramaniam."Diese Studien zeigen, dass wir, wenn wir die RasGRP1-Signalübertragung vor dem Dopaminersatz herunterregulieren können, die Möglichkeit haben, ihre Lebensqualität erheblich zu verbessern."
Neben Subramaniam ist Alessandro Usiello, PhD, von der Universität Kampanien, Luigi Vanvitelli, Caserta, Italien, und dem Labor für Verhaltensneurowissenschaften am Ceinge Biotecnologie Avanzate, Neapel, Italien, Co-Hauptautor.
Dopamin ist ein Neurotransmitter und Hormon, das eine Schlüsselrolle bei Bewegung, Lernen, Gedächtnis, Motivation und Emotion spielt. Parkinson entwickelt sich, wenn Dopamin-produzierende Neuronen in einer Region des Gehirns, die Substantia Nigra genannt wird, aufhören zu arbeiten oder sterben.
Diese Gehirnregion ist sowohl mit Bewegungsinitiierung als auch mit Belohnung verbunden, sodass ihre Beeinträchtigung eine Vielzahl von Symptomen verursacht, darunter Steifheit, Gleichgewichtsstörungen, Gehschwierigkeiten, Zittern, Depressionen und Gedächtnisprobleme.
Ärzte behandeln Parkinson mit einem Dopaminersatzmittel wie Levodopa. Das Gehirn wandelt Levodopa in Dopamin um, und bei angemessenen Dosen führt dies zur Auflösung der Symptome. Mit zunehmender Dosis und Dauer kann sich jedoch eine als Dyskinesie bezeichnete Nebenwirkung entwickeln. Nach einem Jahrzehnt werden etwa 95% der Parkinson-Patienten an einer unwillkürlichen Dyskinesie leiden, sagt Subramaniam.
Der Grund für seine Entwicklung ist Wissenschaftlern entgangen. Das Team von Subramaniam hatte das Problem in den letzten zehn Jahren untersucht und sie schließlich zu der Entdeckung geführt, dass die RasGRP1-Signalübertragung ein Hauptschuldiger war.
"Es besteht ein sofortiger Bedarf an neuen therapeutischen Zielen, um die LID oder L-DOPA-induzierte Dyskinesie bei Morbus Parkinson zu stoppen", sagt Subramaniam. „Die jetzt verfügbaren Behandlungen wirken schlecht und haben viele zusätzliche unerwünschte Nebenwirkungen. Wir glauben, dass dies ein wichtiger Schritt in Richtung besserer Optionen für Menschen mit Parkinson ist. "
Als nächstes hoffen die Forscher, den besten Weg zu finden, um die Expression von RasGRP1 im Striatum selektiv zu reduzieren, ohne die Expression in anderen Bereichen des Körpers zu beeinflussen.
"Die gute Nachricht ist, dass bei Mäusen ein völliger Mangel an RasGRP1 nicht tödlich ist. Wir glauben daher, dass das Blockieren von RasGRP1 mit Medikamenten oder sogar mit Gentherapie nur sehr geringe oder keine größeren Nebenwirkungen haben kann", sagt Subramaniam.
Quelle: Scripps Research Institute
