Mausstudie deckt genetische Hinweise auf Angst auf

Forscher der Universität von Chicago haben einen Zusammenhang zwischen einem metabolischen Nebenprodukt und der Gehirnaktivität entdeckt, der zu neuen Behandlungen für Angstzustände und andere psychiatrische Störungen führen könnte.

Während der Untersuchung der Rolle eines Gens namens Glo1 bei Angstzuständen entdeckten die Wissenschaftler einen neuen Hemmfaktor im Gehirn: das metabolische Nebenprodukt Methylglyoxal (MG). Die Studie, veröffentlicht in der Journal of Clinical Investigationfanden heraus, dass Tiere mit mehreren Kopien des Glo1-Gens in Labortests eher angstähnliches Verhalten zeigen, sagte Abraham Palmer, Ph.D., Assistenzprofessor für Humangenetik an der University of Chicago Medicine und leitender Autor der Studie .

"Wir haben gezeigt, dass Glo1 kausal mit angstähnlichem Verhalten zusammenhängt und nicht nur korreliert", sagte er.

Weitere Experimente zeigten, dass Glo1 das angstähnliche Verhalten durch Senkung der MG-Spiegel erhöhte. Wenn Forscher Glo1 hemmten oder die MG-Spiegel erhöhten, reduzierte dies das Angstverhalten.

Im Jahr 2005 ergab ein Vergleich verschiedener Mausstämme einen Zusammenhang zwischen angstähnlichem Verhalten und Glo1, dem Gen, das für das Stoffwechselenzym Glyoxylase 1 kodiert. Nachfolgende Studien stellten jedoch den Zusammenhang und das Fehlen eines offensichtlichen Zusammenhangs zwischen Glyoxylase 1 und Gehirnfunktion in Frage oder Verhalten machte einige Wissenschaftler skeptisch, so der Forscher.

"Wenn Menschen ein Gen entdecken, fühlen sie sich immer am wohlsten, wenn sie etwas entdecken, das sie bereits kennen", sagte Palmer. "Das Alarmierende hier war, dass etwas entdeckt wurde, das niemand wusste, und daher schien es weniger wahrscheinlich, dass es tatsächlich richtig war."

Eine Studie aus Palmers Labor aus dem Jahr 2009 legte nahe, dass Unterschiede in der Glo1-Expression zwischen Mausstämmen auf Kopienzahlvarianten zurückzuführen sind, bei denen das Segment des Genoms, das das Gen enthält, mehrmals wiederholt wird. Um diese Hypothese zu testen, fügte die Hauptautorin Margaret Distler zwei, acht oder zehn Kopien des Glo1-Gens in Mauslinien ein. Anschließend führte sie Experimente wie den Open-Field-Test durch, bei dem Forscher messen, wie viel Zeit eine Maus in der Mitte einer Arena im Vergleich zu den Wänden verbringt, um Veränderungen in der Angst festzustellen.

Die Ergebnisse bestätigten, dass Mäuse mit mehr Kopien des Glo1-Gens ein höheres angstähnliches Verhalten zeigten, sagten die Forscher.

"Es ist die erste Studie, die zeigt, dass es die Kopienzahlvariante ist, die das Potenzial hat, die Glo1-Expression und das Verhalten zu ändern", sagte Distler, ein M.D./Ph.D. Student im Medical Scientist Training Program der Pritzker School of Medicine.

Die Forscher machten sich dann daran, das Rätsel zu lösen, wie Glo1 angstähnliche Verhaltensweisen beeinflusst. Die Hauptfunktion von Glo1 besteht darin, die zellulären Spiegel von MG, einem Abfallprodukt der Glykolyse, zu metabolisieren und zu senken. Distler erzeugte den gegenteiligen Effekt, indem er MG injizierte, um seine Spiegel im Gehirn künstlich zu erhöhen, und stellte fest, dass eine Erhöhung der MG-Spiegel die Angstsymptome bei Mäusen schnell verringerte.

"Methylglyoxal hat sein Verhalten innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichung geändert, was bedeutet, dass es schnell einsetzt. Es verändert die Genexpression nicht und hat keine langfristigen Downstream-Effekte “, sagte Distler. "Das war unser erster Durchbruch."

Die kurze Zeit deutete darauf hin, dass MG einen direkten Einfluss auf die neuronale Aktivität haben könnte, sagte sie. MG zeigte auch sedierende Wirkungen bei hohen Dosen, ein Kennzeichen von Arzneimitteln, die inhibitorische GABA-Rezeptoren auf Neuronen aktivieren, fügen die Forscher hinzu. In Zusammenarbeit mit Leigh Plant, Ph.D., jetzt an der Brandeis University, zeigten die Forscher, dass MG GABA-A-Rezeptoren auf Neuronen aktiviert, einem bisher unbekannten Hemmungsmechanismus.

"Es ist ein völlig anderes System, das den neuronalen Hemmtonus in die Stoffwechselaktivität einbindet", sagte Palmer. "Es stellt sich jetzt heraus, dass Methylglyoxal, das es seit der Entwicklung der Glykolyse gibt, auch an diesen Rezeptoren wirkt, und das wusste niemand."

Angst wird normalerweise mit Medikamenten behandelt, die den GABA-A-Rezeptor aktivieren, wie Benzodiazepine und Barbiturate, die zu Missbrauch und gefährlichen Nebenwirkungen neigen. Die Forscher stellten die Theorie auf, dass die gezielte Behandlung der Glo1 / MG-Wechselwirkung eine selektivere Strategie zur Verringerung von Angstzuständen durch subtile Beeinflussung des inhibitorischen Tons darstellen könnte.

"Die bereits erhältlichen GABA-A-Rezeptor-Wirkstoffe haben viele Nebenwirkungen wie Sedierung und Unterkühlung sowie eine hohe Missbrauchsanfälligkeit", sagte Distler. „Es ist möglich, dass die Einnahme eines Glo1-Inhibitors nur die MG-Spiegel auf ein bestimmtes Maximum erhöht. Sie könnten das Potenzial für mehr Spezifität haben, da Sie ein bereits vorhandenes System aktivieren und nicht nur Methylglyoxal oder einen anderen GABA-A-Rezeptor im gesamten Gehirn ablassen. "

Vorversuche mit einem niedermolekularen Inhibitor von Glo1 stützten die Theorie. Injektionen des von John Termini am Beckman Research Institute der Stadt der Hoffnung entwickelten Inhibitors reduzierten angstähnliche Symptome bei Mäusen.

"Es ist eine andere Art, diese GABA-A-Rezeptoren zu treffen", sagte Palmer. "Wir müssen noch feststellen, ob dies ein besserer Weg ist, aber es ist sicherlich anders, und es gibt uns einen einzigartigen Angriffswinkel auf dieses System und potenzielle Vorteile, die wir noch nicht bewertet haben."

Ein solches Medikament könnte auch bei der Behandlung von Epilepsie und Schlafstörungen nützlich sein, bei denen GABA-A-Medikamente Erfolg gezeigt haben, fügte er hinzu.

Während das therapeutische Potenzial noch zu bestimmen ist, klärt die Forschung den Nebel um die Rolle von Glo1 bei Angstzuständen, indem sie Verhaltens- und zelluläre Beweise hinzufügt, stellen die Forscher fest.

"Was gut ist, ist, dass wir mit explorativen, offenen genetischen Studien an Mäusen begonnen haben und jetzt in eine grundlegende neue Physiologie geraten sind, die noch niemand zuvor geschätzt oder zusammengestellt hatte", sagte Palmer. "Jetzt fangen wir an, einige Früchte aus diesen Arten genetischer Studien zu ernten, um unser Verständnis für klassischere Aspekte der Biologie zu bereichern."

Quelle: Medizinisches Zentrum der Universität von Chicago