Bessere Antipsychotika könnten am Horizont stehen
Obwohl Antipsychotika vielen Menschen mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Autismus-Spektrum-Störungen geholfen haben, haben die Medikamente aufgrund ihrer Wechselwirkungen mit Dutzenden anderer Hirnrezeptoren häufig schwerwiegende Nebenwirkungen.
In einer neuen Studie haben Forscher der Medizinischen Fakultät der Universität von North Carolina (UNC) und der Universität von Kalifornien, San Francisco (UCSF) die erste hochauflösende Kristallstruktur des an das Antipsychotikum gebundenen Dopamin-2-Rezeptors (DRD2) gelöst Medikament Risperidon, was zu einem lang erwarteten Werkzeug für Arzneimittelentwickler, Psychiater und Neurowissenschaftler führt.
Das Ergebnis wird es Wissenschaftlern ermöglichen, DRD2 selektiv zu aktivieren und so möglicherweise eine große Anzahl schwerwiegender Nebenwirkungen von Antipsychotika wie Gewichtszunahme, Angstzustände, Schwindel, schwere Verdauungsprobleme, Unruhe, unwillkürliche Muskelbewegungen und viele andere zu reduzieren.
"Wenn wir bessere Medikamente entwickeln wollen, müssen wir zunächst sehen, wie der D2-Rezeptor in hochauflösenden Details aussieht, wenn er fest an ein Medikament gebunden ist", sagte der leitende Autor Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Dr. der Michael Hooker Distinguished Professor für Proteintherapeutik und translationale Proteomik an der UNC School of Medicine. "Wir haben jetzt die Struktur und untersuchen sie, um neue Verbindungen zu finden, von denen wir hoffen, dass sie Millionen von Menschen helfen können, die bessere Behandlungen benötigen."
Rund 30 Prozent der auf dem Markt befindlichen Medikamente aktivieren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Zelloberflächen und lösen chemische Signale in Zellen aus, um ihre therapeutischen Wirkungen hervorzurufen.
Bei Antipsychotika lindert ein Effekt psychotische Symptome, die mit Schizophrenie, bipolarer Störung und vielen anderen psychiatrischen Erkrankungen verbunden sind.
Da die Wissenschaftler die strukturellen Unterschiede zwischen den vielen verschiedenen Arten von Rezeptoren im Gehirn nicht verstanden haben, können die meisten Medikamente leider nicht für nur einen Rezeptortyp entwickelt werden. Stattdessen interagieren sie nicht nur mit DRD2, sondern auch mit einer Vielzahl anderer Dopamin-, Serotonin-, Histamin- und Alpha-adrenerger Rezeptoren, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führt.
DRD2 wurde 30 Jahre lang ausgiebig untersucht, aber bisher fehlte den Forschern eine hochauflösende Struktur von DRD2, die an eine Verbindung gebunden war. Risperidon ist ein häufig verschriebenes Antipsychotikum, das zur Anwendung bei Schizophrenie, bipolarer Störung und Autismus-Spektrum-Störung zugelassen ist. Risperidon ist auch eines der wenigen „atypischen“ Antipsychotika, die für die Anwendung bei Kindern zugelassen sind.
"Mit dieser hochauflösenden Struktur erwarten wir die Entdeckung von Verbindungen, die mit DRD2 auf spezifische Weise interagieren, die für größere therapeutische Wirkungen und weniger Nebenwirkungen wichtig sind", sagte Roth.
Forscher haben traditionell die chemische Struktur von Proteinen unter Verwendung einer Technik untersucht, die als Röntgenkristallographie bezeichnet wird. Sie verwenden verschiedene Methoden, um das Protein zu veranlassen, zu einem dicht gepackten Kristallgitter zu kondensieren, dann Röntgenstrahlen auf den Kristall zu schießen und schließlich die Struktur des Proteins aus den resultierenden Beugungsmustern zu berechnen.
Es ist jedoch seit Jahrzehnten unmöglich, das DRD2-Protein zum Kristallisieren zu bringen, während es gleichzeitig an ein Medikament gebunden ist, da Rezeptoren notorisch launische Proteine sind - klein, zerbrechlich und typischerweise in Bewegung, wenn sie an Verbindungen binden.
Um die technischen Herausforderungen zu bewältigen, führte das Forscherteam über mehrere Jahre hinweg eine Reihe sorgfältiger Studien durch, um DRD2 zur Kristallisation zu bewegen, während es fest an Risperidon gebunden war.
Sobald sie das hochauflösende Bild hatten, konnten sie sehen, dass Risperidon auf völlig unerwartete Weise an DRD2 bindet. Weitere von UCSF-Forschern durchgeführte Computermodelle zeigten, dass der Bindungsmodus von Risperidon nicht vorhersehbar war. Sie entdeckten eine bisher nicht sichtbare Tasche am Rezeptor, mit der selektivere Medikamente hergestellt werden könnten.
"Jetzt, da wir die strukturellen Unterschiede zwischen ähnlichen Rezeptoren wie dem Dopamin-D4-Rezeptor und DRD2 erkennen können, können wir uns neue Methoden zur Herstellung von Verbindungen vorstellen, die nur an DRD2 binden, ohne mit Dutzenden anderer Hirnrezeptoren zu interagieren." sagte Daniel Wacker, Ph.D., Co-korrespondierender Autor der Studie. "Dies ist genau die Art von Informationen, die wir benötigen, um sicherere und effektivere Therapeutika zu schaffen."
Die neuen Erkenntnisse werden in der Zeitschrift veröffentlicht Natur.
Quelle: Universität von North Carolina Health Care
