Mausstudie findet potenzielles neues Medikamentenziel für Depressionen
Forscher des Scripps Research Institute (TSRI) zielen auf einen Rezeptor namens GPR158 als potenziellen Beitrag zur Depression ab, nachdem sie festgestellt haben, dass das Protein bei Menschen mit Major Depression (MDD) erhöht ist. Um die Rolle von GPR158 besser zu verstehen, untersuchten die Wissenschaftler männliche und weibliche Mäuse mit und ohne GPR158-Rezeptoren.
Die Ergebnisse legen nahe, dass bei Personen hohe GPR158-Spiegel nach chronischem Stress anfälliger für Depressionen sind, und die Forscher glauben, dass sie möglicherweise ein neues Ziel für die Behandlung von Major Depression (MDD) entdeckt haben.
"Der nächste Schritt in diesem Prozess besteht darin, ein Medikament zu entwickeln, das auf diesen Rezeptor abzielt", sagt Kirill Martemyanov, Ph.D., Co-Vorsitzender der TSRI-Abteilung für Neurowissenschaften und leitender Autor der neuen Studie.
Den Forschern zufolge besteht ein dringender Bedarf an neuen Medikamentenzielen bei MDD, da die derzeitigen pharmakologischen Behandlungen für Depressionen einen Monat dauern können, bis sie wirken - und sie wirken nicht bei allen Patienten.
„Wir müssen wissen, was im Gehirn passiert, damit wir effizientere Therapien entwickeln können“, sagt Cesare Orlandi, Ph.D., Senior Research Associate bei TSRI und Co-Erstautor der Studie.
Während der Studie zeigten Verhaltenstests, dass sowohl männliche als auch weibliche Mäuse mit erhöhtem GPR158 nach chronischem Stress Anzeichen einer Depression zeigen. Auf der anderen Seite schützt die Unterdrückung des Rezeptors Mäuse vor depressiven Verhaltensweisen und macht sie stressresistent.
Die Forscher fanden heraus, dass GPR158 wichtige Signalwege beeinflusst, die an der Stimmungsregulation im präfrontalen Kortex des Gehirns beteiligt sind, obwohl die Forscher betonten, dass die genauen Mechanismen unbekannt bleiben.
Martemyanov erklärt, dass GPR158 ein sogenannter „Orphan-Rezeptor“ (der seinen Namen erhält, weil seine Bindungspartner unbekannt sind) mit einer schlecht verstandenen Biologie und einem schlecht verstandenen Wirkungsmechanismus ist.
GPR158 scheint stromabwärts von anderen wichtigen Gehirnsystemen wie GABA zu wirken, einem wichtigen Akteur bei der Hemmung des Gehirns und dem adrenergen System, das an Stresseffekten beteiligt ist.
"Das ist wirklich eine neue Biologie und wir müssen noch viel lernen", sagt Martemyanov.
Die Studie bietet auch einen möglichen Hinweis darauf, warum manche Menschen anfälliger für psychische Erkrankungen sind. Da Mäuse ohne GPR158 ihr Verhalten nach chronischem Stress nicht ändern, kamen die Forscher zu dem Schluss, dass diese Mäuse von Natur aus widerstandsfähiger gegen Depressionen sind. Ihre Genetik oder Genexpression bietet eine Schutzschicht.
Die Ergebnisse stimmen mit denen überein, die Ärzte bei Menschen mit chronischem Stress festgestellt haben. "Es gibt immer eine kleine Population, die widerstandsfähig ist - sie zeigen keinen depressiven Phänotyp", sagt Laurie Sutton, Ph.D., wissenschaftliche Mitarbeiterin bei TSRI und Co-Erstautorin der Studie.
Da Forscher weiterhin nach neuen Medikamentenzielen für Depressionen suchen, verwenden sie zunehmend neue Werkzeuge in der Genomanalyse, um Orphan-Rezeptoren wie GPR158 zu identifizieren.
"Das ist die unerschlossene Biologie unserer Genome mit einem erheblichen Potenzial für die Entwicklung innovativer Therapeutika", sagt Martemyanov.
Die Ergebnisse werden in der Zeitschrift veröffentlicht eLife.
Quelle: Scripps Research Institute
