Mausmodell erklärt Nebenwirkungen von Medikamenten gegen die Parkinson-Krankheit
Die wirksamste Behandlung für die Parkinson-Krankheit ist die langfristige Anwendung eines Medikaments namens L-DOPA oder Levodopa. Leider ist eine häufige Nebenwirkung des Arzneimittels ein Bewegungsproblem, das als Dyskinesie bezeichnet wird. Oft ist diese Nebenwirkung genauso schwächend wie die Parkinson-Krankheit selbst.
In einer neuen Studie haben Forscher nun herausgefunden, warum die Langzeitanwendung von L-DOPA (Levodopa) zu Dyskinesien führt.
Unter Verwendung einer neuen Methode zur Manipulation von Neuronen in einem Mausmodell von Parkinson stellte ein Forschungsteam des Columbia University Medical Center (CUMC) fest, dass Dyskinesien auftreten, wenn bestimmte Nervenzellen (Striatonigral) weniger auf GABA, einen inhibitorischen Neurotransmitter, ansprechen.
Experten glauben, dass dieser Befund nahe legt, dass es möglich sein könnte, die Aktivität dieser Neuronen zu modulieren, um diese behindernde Nebenwirkung zu verhindern oder zu verzögern.
Ein Artikel, der den Befund erklärt, wurde kürzlich in der Online-Ausgabe der Zeitschrift veröffentlicht Neuron.
Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Störung. Gehirnzellen sterben in verschiedenen Teilen des Gehirns ab, insbesondere in einer Region, die als Substantia nigra bezeichnet wird.
In der Substantia nigra wird ein Neurotransmitter namens Dopamin gebildet - eine Substanz, die dazu beiträgt, dass Nervenzellen normal funktionieren. Wenn Dopamin nicht ausreicht oder fehlt, feuern Neuronen abnormal und beeinträchtigen die Fähigkeit, die Bewegung zu kontrollieren.
"Während Parkinson nicht heilbar ist, kann es mit L-DOPA behandelt werden, das im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird", sagte Studienleiter David L. Sulzer, Ph.D.
"Während die Einnahme von L-DOPA den Patienten hilft, sich normal zu bewegen, löst es bei vielen Menschen schließlich unkontrollierte übermäßige Bewegungen aus." Schätzungen zufolge sind in den USA etwa eine Million Menschen und weltweit bis zu 10 Millionen von Parkinson betroffen.
Die meisten Studien zur Ursache von Dyskinesien bei Parkinson haben sich auf die im Gehirn verbleibenden Dopaminrezeptoren konzentriert, die im Laufe der Zeit auf die L-DOPA-Therapie überreaktiv werden. Das CUMC-Team entschied sich jedoch zu untersuchen, wie Neuronen der Basalganglien die Bewegung in Abwesenheit von Dopamin regulieren.
"Dopamin-Neuronen modulieren die Basalganglien", erklärte der leitende Autor Anders Borgkvist, Ph.D., ein Postdoktorand in Dr. Sulzers Labor. "Und weil dieser Kreislauf bei Parkinson-Patienten immer noch läuft, wird seit langem vermutet, dass sich andere Teile des Kreislaufs bei dieser Krankheit abnormal verhalten."
Den Wissenschaftlern fehlte jedoch eine Möglichkeit, selektive Teile der Basalganglien zu stimulieren, um zu bewerten, was geschah, wenn Dopamin nicht mehr verfügbar war. Das CUMC-Team verwendete eine neuartige Form der Optogenetik, eine Technik, bei der Licht verwendet wird, um Neuronen zu kontrollieren, die genetisch für Licht sensibilisiert wurden, und stellte fest, dass striatonigrale Neuronen nach einem langfristigen Dopaminverlust ihre Fähigkeit verlieren, auf den Neurotransmitter GABA (Gamma-) zu reagieren Aminobuttersäure). Dieser Effekt wurde bei kurzfristigem Dopaminverlust nicht festgestellt.
"Wenn striatonigrale Neuronen normal arbeiten, wirken sie als Bremse für die Basalganglien und schließen so unerwünschte Bewegungen aus", sagte Dr. Sulzer.
"Aber wenn es einen Dopaminverlust gibt, wie bei Parkinson, versuchen striatonigrale Neuronen zu kompensieren und verlieren schließlich ihre Reaktion auf GABA." Unsere Hypothese lautet, dass Sie beim Hinzufügen von L-DOPA zum System die Fähigkeit verlieren, unerwünschte Bewegungen zu filtern oder auszuschalten. “
"Unsere Ergebnisse legen nahe, dass GABA- und GABA-Rezeptoren immer noch in den striatonigralen Neuronen vorhanden sind", sagte Dr. Borgkvist.
"Dann stellt sich die Frage, warum sie nicht funktionieren. Ich denke, dass wir oder ein anderes Labor irgendwann die Antwort finden werden. In jedem Fall bedeutet dies, dass dieser Defekt korrigierbar ist, und dies würde bedeuten, dass wir Dyskinesien verhindern oder zumindest verzögern könnten, sodass die Patienten weiterhin L-DOPA verwenden könnten. “
"Patienten entwickeln keine Dyskinesien in den frühen Stadien von Parkinson, sondern erst nach mehreren Jahren der Krankheit", sagte Dr. Stanley Fahn.
„Ein Hauptgrund, warum diese Patienten den Beginn der L-DOPA-Therapie verzögern möchten, besteht darin, diese Dyskinesien so lange wie möglich zu vermeiden. Diese neuen Erkenntnisse eröffnen Möglichkeiten zur Behandlung oder Vorbeugung von Dyskinesien. Wenn solche Behandlungen gefunden würden, würden die Patienten wahrscheinlich versuchen, frühzeitig behandelt zu werden und ihre Lebensqualität früher zu verbessern. “
Die Forscher glauben auch, dass neben striatonigralen Neuronen auch andere Mechanismen entdeckt werden, die zur Parkinson-bedingten Dyskinesie beitragen.
Quelle: Columbia University Medical Center
