Genmangel löst bei Mäusen autistische Symptome aus

Neue Erkenntnisse verbinden ein bestimmtes Gen stark mit autistischen Symptomen. Autismus ist eine hoch vererbbare Erkrankung mit einer Wahrscheinlichkeit von bis zu 90 Prozent, dass beide eineiigen Zwillinge an dieser Krankheit leiden.

Mutationen im NRXN2-Gen, das ein Protein namens Alpha-Neurexin II bildet, wurden bereits in genomweiten Studien als potenziell zur Autismus-Spektrum-Störung beitragend hervorgehoben.

Dr. Steven Clapcote und Kollegen von der Leeds University, Großbritannien, untersuchten im Tierversuch, ob ein Mangel an NRXN2-Produkten zu Autismus führen würde. Sie verwendeten Mäuse mit dem gleichen Defekt in NRXN2 wie bei einigen Menschen mit Autismus.

Dies führte in der Tat zu Verhaltensmerkmalen, die Autismus-Symptomen ähnlich waren, wie mangelnde Geselligkeit oder Neugier gegenüber anderen Mäusen. Diese Mäuse waren auch bei „Tests der Erkundungsaktivität“ ängstlicher.

"In anderer Hinsicht funktionierten diese Mäuse normal", sagte Clapcote. „Der Genmangel ist eng mit bestimmten Autismus-Symptomen verbunden. Das ist aufregend, weil wir jetzt ein Tiermodell haben, um neue Behandlungen für Autismus zu untersuchen. “

Die Mäuse zeigten kein stereotypes repetitives Verhalten, ein weiteres Kernsymptom von Autismus, und zeigten keine Beeinträchtigung der intellektuellen Fähigkeiten, gemessen am Langzeitgedächtnis. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Translationale Psychiatrie im November 2104.

"Wir fanden heraus, dass die betroffenen Mäuse im Hippocampusbereich niedrigere Spiegel eines Proteins namens Munc18-1 hatten, jedoch nicht im frontalen Cortex", berichtete Co-Autor Dr. James Dachtler.

„Munc18-1 hilft normalerweise dabei, Neurotransmitter-Chemikalien über synaptische Verbindungen im Gehirn freizusetzen, sodass die Neurotransmitter-Freisetzung bei den betroffenen Mäusen und möglicherweise in einigen Fällen von Autismus beeinträchtigt sein kann.

"Da eine veränderte Munc18-1-Expression wahrscheinlich nur eine von vielen synaptischen Modifikationen ist, die durch den Verlust von Alpha-Neurexin-II verursacht werden, sind weitere Arbeiten erforderlich."

Das Team erklärte: „Jüngste genetische und genomische Studien haben eine große Anzahl von Genen in Autismus verwickelt, von denen viele für synaptische Proteine ​​kodieren, was darauf hinweist, dass synaptische Dysfunktion eine entscheidende Rolle bei Autismus spielen kann. Unsere Ergebnisse zeigen eine kausale Rolle für den Verlust von Alpha-Neurexin-II bei der Entstehung autismusbedingter Verhaltensweisen bei Mäusen. “

Sie stellen fest, dass die Angst bei diesen Mäusen in mehreren verschiedenen Tests signifikant erhöht war. "Bei Autismus-Patienten", schreiben sie, "wurde festgestellt, dass Angst andere Symptome verschlimmern kann und die Behandlung von Angst durch kognitive Verhaltenstherapie die sozialen Fähigkeiten von Patienten verbessern kann."

Ein weiteres Gen, Neuroligin-1, ist ebenfalls an einer veränderten Synapsensignalisierung bei Autismus beteiligt. „Nicht alle Menschen mit Autismus werden den Alpha-Neurexin-II-Defekt haben, genauso wie nicht alle den Neuroligin-Defekt haben werden, aber wir beginnen, ein Bild von der wichtigen Rolle der Gene zu erstellen, die an diesen Synapsenkommunikationen beteiligt sind, um Autismus besser zu verstehen ", Schloss Clapcote.

Clapcote untersucht derzeit die Möglichkeit, dass Antipsychotika zur Behandlung von Schizophrenie und einigen Symptomen von Autismus teilweise aufgrund ihrer Wirkung auf Neurexin-Gene wirken.

"Wir verstehen nicht ganz, wie die Medikamente zur Behandlung von Schizophrenie und einigen Symptomen von Autismus wirken", sagte Clapcote.

"Wenn wir zeigen können, dass sie Mäuse mit dieser bestimmten genetischen Mutation betreffen können, gibt dies uns einen Hinweis auf ein besseres Verständnis der Krankheiten und eröffnet die Möglichkeit gezielterer Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen."

Er fügte hinzu: „Die bisherigen genetischen Studien deuten auf eine gemeinsame Ursache für Schizophrenie und Autismus hin. Dies wird durch unsere Studien bestätigt.

„Diese Krankheiten sind jedoch komplex und betreffen nicht nur die Vererbung, sondern auch andere Faktoren wie Umwelt und Erfahrung. Es ist möglich, dass die genetische Mutation eine Veranlagung hervorruft und die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Menschen Autismus oder Schizophrenie entwickeln. "

Die speziell angepassten Mäuse werden auf viele Verhaltensweisen im Zusammenhang mit Autismus und Schizophrenie getestet, wie z. B. Hyperaktivität, Empfindlichkeit gegenüber Psychostimulanzien, Aufmerksamkeitsniveau, Gedächtnis, soziale Interaktion und Lernen. Ihre Interaktionen mit anderen Mäusen werden ebenfalls bewertet, und es wird Fledermausschreiber geben, um ihre Interaktionen zu „hören“, die zu hoch sind, als dass Menschen sie hören könnten.

"Schizophrenie- und Autismuspatienten weisen beide ein geringeres Maß an verbaler Kommunikation auf, und wir hoffen, dass sich dies in den Mäusen widerspiegelt, mit denen wir arbeiten", sagte Clapcote. Erste Ergebnisse dieser Experimente sollen später im Jahr 2015 vorliegen.

Verweise

J. Dachtler et al. Die Deletion von a-Neurexin II führt zu autismusbedingtem Verhalten bei Mäusen und wird in Translational Biology veröffentlicht. Translationale Psychiatrie, 26. November 2014 doi: 10.1038 / TP.2014.123

Translationale Psychiatrie